| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced breast cancer |
| Cáncer de mama avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006279 |
| E.1.2 | Term | Breast neoplasm |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that the combination of sunitinib plus capecitabine is superior to capecitabine monotherapy in prolonging the progression-free survival (PFS) for ABC patients. |
| Demostrar que la combinación de sunitinib y capecitabina es superior a la capecitabina en monoterapia para prolongar la supervivencia sin progresión (SSP) en los pacientes con CMA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare measures of duration of tumor control and overall survival
- To compare the safety of sunitinib plus capecitabine versus capecitabine monotherapy
- To compare the patient reported outcomes of health-related quality of life and disease-related symptoms
- To assess measurement and valuation of health status |
- Comparar las variables de duración del control tumoral y supervivencia global
- Comparar la seguridad de sunitinib más capecitabina y capecitabina en monoterapia
- Comparar los resultados comunicados por los pacientes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically proven diagnosis of breast adenocarcinoma with evidence of locally advanced or metastatic disease not amenable to surgery or radiation therapy with curative intent.
2. Measurable disease as per RECIST or bone-only disease. (Enrollment of patients having bone-only disease is at the discretion of Principal Investigators and Institutional Review Boards/Ethics Committees at participating institutions. Patients having bone-only disease will be required to undergo an additional bone scan 6 weeks after randomization).
3. Prior treatment with an anthracycline and a taxane in the neoadjuvant, adjuvant or metastatic disease setting
4. Candidate for treatment with capecitabine not contraindicated according to the local standard of care.
5. Prior treatment with chemotherapy as follows:
? Receipt of neoadjuvant or adjuvant chemotherapy with RECIST or World Health Organization (WHO)-defined disease progression documented during treatment or disease relapse within 12 months of last treatment with chemotherapy, OR
? Receipt of chemotherapy in the first or second-line advanced disease setting with RECIST or WHO-defined disease progression documented during or, following treatment. Patients entering the study on the basis of this criterion may have also previously received neoadjuvant or adjuvant treatment with chemotherapy.
6. Prior treatment with hormonal therapy as follows:
? Hormonal therapy concurrent or sequential to adjuvant chemotherapy is allowed.
? Patients that have bone-only disease who are hormone receptor-positive must have progressed during or after hormone-therapy to be eligible
? Hormonal therapy for advanced disease is allowed but must be discontinued prior to the start of study treatment.
7. Patients with HER2 positive disease (ie, FISH or CISH (where approved) positive or immunohistochemistry +3) may enter the study provided that they have previously received treatment with trastuzumab and where it is recommended as community standard of care, lapatinib in the adjuvant or advanced disease setting. Prior treatment with lapatinib is not mandatory. Patients may have discontinued trastuzumab and/or lapatinib for reasons other than progression (eg toxicity or lack of clinical benefit).
8. May have received prior radiation therapy. A measurable lesion that has been previously irradiated will be evaluated only when it increases in size. Radiotherapy is to be completed prior to screening disease assessments.
9. Female or male, 18 years of age or older.
10. ECOG performance status 0 or 1.
11. Resolution of all acute toxic effects of prior therapy or surgical procedures to grade minor or equal 1 except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient.
12. Adequate organ function as defined by the following criteria:
? Serum aspartate transaminase (AST) minor or equal 2.5 x upper limit of normal (ULN) or minor or equal 5 x ULN if liver function abnormalities are due to underlying malignancy.
? Total serum bilirubin <1.5 x ULN regardless of liver involvement secondary to tumor. (Patients with Gilbert?s disease may not be required to meet this criterion.)
? Serum albumin ?2.5 g/dL
? Serum creatinine minor or equal 1.5 x ULN
? Creatinine clearance ?50 mL/min
? Absolute neutrophil count (ANC) ?1500/?L
? Platelets ?100,000/?L
? Hemoglobin ?8.5 g/dL
? Left ventricular ejection fraction (LVEF) ?50% as measured by either multigated acquisition (MUGA) scan or echocardiogram (ECHO)
13. Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all the pertinent aspects of the trial prior to enrollment.
14. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures. |
1. Diagnóstico de adenocarcinoma de mama demostrado por métodos histológicos o citológicos, con demostración de enfermedad localmente avanzada o metastásica no susceptible de extirpación quirúrgica ni de radioterapia con fines curativos.
2. Enfermedad mensurable según RECIST o sólo enfermedad ósea. (La inclusión de pacientes sólo con enfermedad ósea se hará a criterio del investigador principal y el Comité Ético de las instituciones participantes. Se requerirá que los pacientes sólo con enfermedad ósea se sometan a una gammagrafía ósea adicional 6 semanas después de la aleatorización.).
3. Tratamiento previo con una antraciclina y un taxano como neoadyuvantes o adyuvantes, o para la enfermedad metastásica.
4. Candidato al tratamiento con capecitabina, sin contraindicaciones según las normas de tratamiento locales.
5. Tratamiento previo con quimioterapia en las siguientes circunstancias:
- Tratamiento con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y progresión de la enfermedad según los criterios RECIST o de la Organización Mundial de la Salud (OMS) documentada durante el tratamiento o recidiva de la enfermedad en los 12 meses siguientes al último tratamiento con quimioterapia, O
- Tratamiento de la enfermedad avanzada con quimioterapia de primera o segunda línea y progresión del tumor según los RECIST o la OMS documentada durante el tratamiento o después del mismo. Los pacientes que entren en el estudio basándose en este criterio también podrán haber recibido previamente tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia.
6. Administración previa de tratamiento hormonal en las siguientes circunstancias:
- Se permite el tratamiento hormonal a la vez o después de la quimioterapia adyuvante.
- Para ser elegibles, los pacientes sólo con enfermedad ósea con receptor hormonal positivo deberán haber progresado durante o después de la terapia hormonal.
- Se permite el tratamiento hormonal de la enfermedad avanzada, pero deberá suspenderse antes del inicio del tratamiento del estudio.
7.Podrán participar pacientes con enfermedad positiva para HER2 (es decir, positiva según las técnicas FISH o CISH (si está aprobada) o si el resultado es 3+ por inmunohistoquímica), siempre que hayan recibido tratamiento previo con trastuzumab y, cuando sea el tratamiento de referencia comunitario recomendado, lapatinib como adyuvante o para enfermedad avanzada. El tratamiento previo con lapatinib no es obligatorio. Los pacientes podrán haber suspendido trastuzumab y/o lapatinib por otras razones aparte de la progresión (Ej. toxicidad o falta de beneficio clínico).
8.Pueden haber recibido radioterapia previa. Las lesiones mensurables que se hayan radiado previamente sólo se evaluarán cuando aumenten de tamaño. La radioterapia deberá finalizar antes de las evaluaciones de la enfermedad de selección.
9.Sujetos de ambos sexos, mayores de 18 años.
10.Estado funcional (ECOG) de 0 ó 1
11.Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento o los procedimientos quirúrgicos previos hasta el grado <=1 (a excepción de la alopecia) u otras toxicidades que no se consideren un riesgo para la seguridad del paciente.
12.Función orgánica adecuada según lo definido por los criterios siguientes:
- Concentración de aspartato transaminasa (AST) en suero <= 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) o <= 5 x LSN si las anomalías hepáticas se deben a una neoplasia maligna subyacente.
?Bilirrubina sérica total <1,5 x LSN (no es necesario que los pacientes con enfermedad de Gilbert cumplan este criterio.)
Albúmina sérica ?2,5 g/dl
Creatinina sérica <=1,5 x LSN
Aclaramiento de creatinina ?50 ml/min
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1500/?l
Plaquetas ? 100.000/?l
Hemoglobina ?8,5 g/dl
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ?50 % medida mediante ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
13. Documento de consentimiento informado firmado y fechado en el que se indica que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de su inclusión.
14. Disposición y capacidad de cumplir las visitas programadas, los planes de tratamiento, los análisis de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Histology of inflammatory carcinoma with no other measurable disease. Patients with histology of inflammatory carcinoma are allowed on study if they have measurable disease.
2. Prior treatment with ?3 chemotherapy regimens in the advanced disease setting.
3. Prior treatment with capecitabine or sunitinib.
4. Known hypersensitivity to 5-fluorouracil.
5. Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency.
6. Major surgery or systemic therapy (except hormone therapy) within 3 weeks of the start of study treatment. At least 1 week should elapse since minor surgical procedure including placement of an access device.
7. Deleted per Amendment #5 (Prior high-dose chemotherapy requiring hematopoietic stem cell rescue).
8. Deleted per Amendment #5 (Prior radiation therapy to >25% of the bone marrow [whole pelvis is 25%]).
9. Current treatment on another clinical trial.
10. Brain metastases, spinal cord compression, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease.
11. Diagnosis of any second malignancy within the last 3 years, except for a previous breast cancer or adequately treated basal cell carcinoma or squamous cell skin cancer or in situ carcinoma of the cervix uteri.
12. Any of the following within the 6 months prior to starting study treatment: myocardial infarction, severe/unstable angina, congestive heart failure, cerebrovascular accident including transient ischemic attack, or pulmonary embolus.
13. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE grade ?2, or QTc interval >470 msec for females or >450 msec for males.
14. Hypertension that cannot be controlled by medications (>150/100 mmHg despite optimal medical therapy).
15. Current treatment with therapeutic doses of coumarin-derivatives such as warfarin and phenprocoumon (use of low dose for deep vein thrombosis prophylaxis is allowed) or oral anti-vitamin K agents. If currently receiving treatment with oral coumarin-derivatives, patients must have their PT or INR monitored. Low molecular weight heparin is allowed at any dose level.
16. Known human immunodeficiency virus infection.
17. Female who is pregnant or nursing; female of child-bearing potential who is unwilling or unable to use adequate contraception to prevent pregnancy during the study and for 3 months after the last dose of study treatment. All female patients with reproductive potential must have a negative pregnancy test (serum or urine) prior to randomization.
18. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition, or laboratory abnormality that would impart, in the judgment of the investigator, excess risk associated with study participation or study drug administration, or which, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study. |
1. Histología de carcinoma inflamatorio con ninguna otra enfermedad mensurable. Se permite la inclusión en el estudio de pacientes con histología de carcinoma inflamatorio si la enfermedad es mensurable.
2.Tratamiento previo con ? 3 pautas de quimioterapia en el contexto de enfermedad avanzada.
3.Tratamiento previo con capecitabina o sunitinib.
4. Hipersensibilidad al 5-fluorouracilo.
5. Carencia de dihidropirimidina deshidrogenasa conocida.
6. Cirugía mayor o tratamiento sistémico (excepto tratamiento hormonal) en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Deberá haber transcurrido una semana como mínimo desde cualquier procedimiento de cirugía menor, incluso de la colocación de un dispositivo de acceso.
7. Suprimido en la Enmienda Nº 5 (Quimioterapia previa con dosis elevadas que requiere rescate con células madre hematopoyéticas.)
8. Suprimido en la Enmienda Nº 5 (Radiación previa de >25 % de la médula ósea (radiación de toda la pelvis del 25 %).)
9. Tratamiento actual en otro ensayo clínico.
10. Metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
11. Diagnóstico de un segundo tumor maligno en los últimos 3 años, excepto un cáncer de mama previo o carcinoma basocelular o espinocelular de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ debidamente tratados.
12. Cualquiera de los trastornos siguientes en los 6 meses previos al comienzo del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave /inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular incluido el accidente isquémico transitorio o embolia pulmonar.
13. Arritmias cardíacas activas de grado ?2 según los criterios CTCAE del NCI o intervalo QTc > 470 ms en el caso de las mujeres o >450 ms en el de los varones.
14. Hipertensión que no se puede controlar con fármacos (>150/100 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo).
15. Tratamiento actual con dosis terapéuticas de anticoagulantes derivados cumarínicos como warfarina o fenprocumón (se permite el uso de dosis bajas para la profilaxis de la trombosis venosa profunda) o fármacos anti-vitamina K orales. A los pacientes en tratamiento con derivados cumarínicos orales se les deberá controlar el TP o CIN. Se permite la heparina de bajo peso molecular a cualquier nivel de dosis.
16. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. Mujeres embarazadas o lactantes; mujeres en edad fértil que no quieran o no puedan utilizar métodos anticonceptivos adecuados para impedir el embarazo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de tratamiento de estudio. Todas las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en la prueba de embarazo (en suero o en orina) que se realizará antes de la aleatorización.
18. Otras enfermedades médicas o psiquiátricas graves, agudas o crónicas, o anomalías analíticas que pudieran implicar, en opinión del investigador, un riesgo excesivo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio, o que, a criterio del investigador, hicieran que el paciente no fuera candidato a participar en este estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ? Progression-free survival (PFS) |
| Supervivencia sin progresión (SSP) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progresion of disease |
| Progresión de la enfermedad |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Overall response rate (ORR)
? Duration of response (DR)
? Overall survival (OS)
? Two- and 3-year survival
? Patient reported outcome changes in scores for health-related quality of life and disease/treatment-related symptoms as measured by the core questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer?s Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30) and the companion breast cancer module (QLQ-BR23), and the EuroQol Group?s EQ-5D Self-Report Questionnaire (EQ-5D).
? Overall safety profile characterized by type, incidence, severity, timing, seriousness, and relationship to study therapy of adverse events; laboratory abnormalities. |
? Tasa de respuestas objetivas (TRO)
? Duración de la respuesta (DR)
? Supervivencia global (SG)
? Supervivencia a 2 y 3 años
? Variaciones en los resultados comunicados por los pacientes correspondientes a las puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud y síntomas relacionados con la enfermedad y el tratamiento, determinadas con el cuestionario sobre calidad de vida de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (QLQ-C30 de la EORTC) y el módulo complementario sobre el cáncer de mama (QLQ-BR23) y el cuestionario autoevaluado EQ-5D del EuroQol Group (EQ-5D).
? Perfil de seguridad global, definido por el tipo, incidencia, intensidad, cronología, gravedad y relación con el tratamiento del estudio de los acontecimientos adversos; alteraciones analíticas. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Progresion of disease.
Death. |
Progresión de la enfermedad.
Muerte. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Quality of Life |
| Calidad de vida |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Norway |
| Russian Federation |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of a trial in a member state of the EEA is the time at which it is considered that the number of patients included and completed the trial is sufficient according tot he application to the Regulatory Authorities and Ethics Committees. |
| El final del ensayo en un Estado miembro de la Unión Europea se define como el momento en el que se considera que el número de pacientes que han sido incluidos y que han completado el ensayo es suficiente, según se indica en la solicitud presentada a las autoridades (p. ej., Solicitud de ensayo clínico, CTA) y en la solicitud presentada ante el comité ético en el Estado miembro. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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