| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Enfermedad de Alzheimer
Alzheimer's Disease |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo primario de este estudio es comparar donepezilo 23 mg LP con donepezilo 10 mg LI en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada o grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios son:
•Evaluar los parámetros secundarios de eficacia para respaldar los parámetros de eficacia co-primarios.
•Realizar evaluaciones exploratorias de calidad de vida en pacientes que recibieron donepezilo 23 mg LP y en sus cuidadores en comparación con donepezilo 10 mg LI.
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de donepezilo 23 mg LP durante la administración a largo plazo a pacientes con enfermedad de Alzheimer.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Criterios de inclusión de los pacientes
1)Se obtendrá el consentimiento informado por escrito del paciente (si es posible) o su tutor legal u otro representante antes de comenzar las actividades de selección. Incluso aunque no pueda dar su consentimiento informado por escrito, el paciente debe consentir verbalmente a participar en el estudio y se registrará este consentimiento. El cuidador debe dar su consentimiento informado por separado para su propia participación en el estudio.
2)Intervalo de edad: pacientes adultos, 45 a 90 años, ambas incluidas.
3)El cuidador debe cumplir por separado los criterios de inclusión/exclusión especificados para los cuidadores
4)Distribución por sexo: hombres y mujeres. Las mujeres no deben estar en edad fértil (> 1 año posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente).
5)Diagnóstico: pruebas diagnósticas de EA probable compatibles con el DSM-IV 290.00 o 290.10 y los criterios de NINCDS-ADRDA
6)Dosis estable de Aricept® 10 mg LI (o dosis de 10 mg de donepezilo genérico bioequivalente a Aricept®), tomado en osis única, diaria durante ≥ 3 meses anteriores a la visita de selección. Los comprimidos no pueden ser partidos o deshechos. Cualquier paciente que parta la dosdis diaria (ej: Aricept® tomado en dos dosis diarias de 5mg en lugar de una dosis única de 10mg) no serán reclutados en el estudio.
7)Imagen craneal: sin indicios de enfermedad focal que justifiquen la demencia en ninguna imagen craneal ( RMN o TAC) obtenida en los 12 meses anteriores al período basal.
8)Grado de demencia: puntuación de MMSE ≤ 20 en la selección y a visita basal.
9)CSDD < 12 en la selección.
10)SIB ≤ 90 en la selección y visita basal.
11)Salud: físicamente sano y ambulatorio o ambulatorio con ayuda (ej., andador o bastón). Visión y audición corregidas, suficientes para cumplimiento de los procedimientos del estudio y capaz de leer pre-mórbidamente.
12)Los valores analíticos clínicos deben estar dentro de los límites normales o, si son anómalos, el investigador no debe considerarlos clínicamente significativos.
13)Pacientes bajo tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS)( ≤20 mg diarios de citalopram, ≤10mg diarios de escitalopram, fluoxetina. Fluvoxamina, ≤30mg diarios de paroxetina o ≤100mg diarios de sertralina) pueden entrar en el estudio si la dosis de ISRS ha sido estable durante < 3 meses antes de la selección
14)Los pacientes con factores de riesgo de hipertensión y cardiopatía pueden incluirse en el estudio, siempre que la hipertensión esté controlada con medicación (PA diastólica supina < 95 mmHg) y que la cardiopatía (p. ej., angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo de rama derecha o arritmias) se mantenga estable con la medicación adecuada durante 3 meses antes de la selección. La enfermedad vascular periférica debe permanecer estable durante 3 meses antes de selección.
15)Los pacientes con diabetes mellitus o factores de riesgo de diabetes mellitus podrán incluirse en el estudio siempre que la enfermedad del paciente esté estable y no haya habido hospitalizaciones recientes (en los 3 meses anteriores a la Selección) por cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar o hipoglucemia.Los pacientes con diabetes no dependiente de insulina podrán incluirse en el estudio si están controlados con dieta o con medicaciones orales.
16)Todos los pacientes diabéticos deben presentar una concentración de HbA1c < 10% y una concentración sérica de glucosa en ayunas (8 horas) < 170 mg/dl, o una concentración sérica de glucosa al azar < 250 mg/dl en la selección
17)Los pacientes con antecedentes de carencia de vitamina B12 que reciban dosis estables de medicación durante al menos 3 meses antes de la selección y con niveles séricos normales de vitamina B12 podrán participar. Esta dosis estable de vitamina B12 debe mantenerse durante todo el estudio. No obstante, los pacientes que no tengan niveles séricos aceptables en la selección podrán entrar en el estudio si presentan niveles normales en la visita basal.
18)Podrán participar los pacientes con hipotiroidismo que han recibido dosis estables de medicación durante al menos 12 semanas antes de la selección, que tienen niveles normales de TSH y T4 libre en la selección y que se consideren eutiroideos.
Criterios de inclusión de los cuidadores
El cuidador debe estar familiarizado con el paciente (según el investigador) para ofrecer datos exactos. El cuidador debe mantener un contacto regular con el paciente (un promedio de 10 o más hrs.semana), debe poder observar los posibles acontecimientos adversos y poder acompañar al paciente a todas las visitas. Si durante el estudio el cuidador designado renuncia a sus responsabilidades por otro cuidador, el nuevo cuidador debe prestar su consentimiento informado y cumplir los criterios de inclusión en el estudio. Si no hay un cuidador sustituto que cumpla los criterios de inclusión/exclusión, se retirará al paciente del estudio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Criterios exclusión de pacientes
1)Pacientes que no tomen ninguna medicación para la enfermedad de Alzheimer, tomen Aricept® o donepezilo genérico bioequivalente a dosis que no sean 10 mg al día, o 10 mg durante ≥ 3 meses antes de la selección; tomen otras medicaciones para la enfermedad de Alzheimer, con las siguientes excepciones: La memantina es permitida si se toma a las dosis prescritas de 20 mg al día durante al menos 3 meses antes de la visita de selección.La vitamina E y/o el aceite de pescado se permite si la dosis ha sido estable durante ≥3 meses antes de la visita de selección, teniendo en cuenta que la dosis no se cambie durante el estudio.
2)No hay ningún cuidador disponible que cumpla criterios de inclusión de los cuidadores.
3)Pacientes que no tengan concentraciones medibles de donepezilo en muestras de sangre recogidas en selección.
4)Pacientes con trastornos neurológicos que afecten funciones cognitivas o capacidad de evaluarlas, pero que puedan distinguirse de la enfermedad de Alzheimer, como enfermedad de Parkinson, demencia multi-infarto, demencia por enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de los cuerpos de Lewy, hidrocéfalo de presión normal, tumor cerebral, parálisis supranuclear progresiva, trastorno convulsivo, hematoma subdural o esclerosis múltiple, así como pacientes con enfermedad conocida por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), neurosífilis o antecedentes de traumatismo craneal importante seguido de deficiencias neurológicas persistentes o alteraciones estructurales conocidas.
5)Pacientes con trastornos psiquiátricos que afecten a la capacidad para evaluar las funciones cognitivas como esquizofrenia, depresión bipolar o unipolar. También se excluirá a los pacientes con trastornos del sueño clínicamente significativos salvo que estén controlados con tratamiento y clínicamente estables durante > 3 meses antes de la selección
6)Pacientes con demencia complicada por otra enfermedad orgánica o enfermedad de Alzheimer con delirios
7)Pacientes con abuso o dependencia de drogas o alcohol en los 5 últimos años según criterios de DSM IV
8)Pacientes con patología activa o clínicamente significativa que afecte a absorción, distribución o metabolismo de medicación del estudio (ej., enfermedad intestinal inflamatoria, úlceras gástricas o duodenales, hepatopatía o intolerancia grave a lactosa).
9)Pacientes con pruebas de enfermedad clínicamente significativa y activa gastrointestinal, renal, hepática, respiratoria, endocrina, o enfermedades del sistema cardiovascular.
10)Pacientes con antecedentes de neoplasias malignas (no incluye el carcinoma basal o espinocelular de piel) tratadas en los 5 años anteriores a entrar en el estudio, pruebas actuales de neoplasia maligna, enfermedad metastásica recurrente. No se excluirá a hombres con cáncer de próstata localizado que no requiera tratamiento.
11)Plan conocido de cirugía programada durante el período de tratamiento que requerirían anestesia general y la administración de agentes bloqueantes neuromusculares, como la succinilcolina, para inducir parálisis/relajación muscular. Cirugía menor, como colonoscopia o cirugía de cataratas, se permitirá siempre y cuando no se requiera el uso de agentes paralíticos.
12)Donación de sangre o hemoderivados en los 30 días anteriores a la selección o plan de donar sangre durante la participación en el estudio o en los 30 días posteriores a finalizar el estudio.
13)Pacientes no dispuestos o que no puedan cumplir los requisitos del estudio.
14)Hipersensibilidad conocida a inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina
15)Uso de cualquier medicación prohibida previamente o simultáneamente
16)Cualquier patología que haría que el paciente, en opinión del investigador, no sea adecuado para el estudio.
17)Participación en otro ensayo con fármacos en investigación durante los 3 meses anteriores o posible participación en cualquier otro ensayo clínico durante el transcurso del estudio.
18)Pacientes que tomen medicación antidepresiva concomitante que se conozca que tenga efectos anticolinérgicos significantes, como antidepresivos tricíclicos recetados en dosis recomendadas para el tratamiento de la depresión mayor.
19)Pacientes que no pueden tragar o tienen dificultad para tragar comprimidos enteros.
Criterios exclusión de cuidadores
1)Cuidadores que no estén dispuestos o no puedan dar su consentimiento informado y cumplir los requisitos del estudio.
2)Cuidadores con puntuaciones superiores a 15 en la escala CES-D o inferiores a 27 en el MMSE (debajo de 25 si cuidador iletrado).
3)Cualquier patología que haría que el cuidador, según el investigador, no sería adecuado para el estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Los parámetros co-primarios para este estudio son los cambios en la escala Severe Impairment Battery (SIB; Batería de deterioro grave) respecto al momento basal y los cambios en la escala CIBIC+ respecto al momento basal en la población por intención de tratar usando la imputación de la última observación considerada (ITT-LOCF) para los datos incompletos. Por el propósito de registro en Europa, la escala ADCS-ADL sustituirá a la escala CIBIC+ como parámetro co-primario.
Severe Impairment Battery (SIB)
La escala SIB (descrito en el apartado 11.1.1) se administrará a los pacientes durante las visitas de selección y basal y en las visitas de las semanas 6, 12, 18 y 24. Es esencial que la escala SIB se complete en su totalidad en la visita basal. Si por cualquier razón esta evaluación no se completara en la visita, el paciente se discontinuará.
Modified Alzheimer´s Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living (ADCS-ADL)
La escala ADCS-ADL (escala para enfermedad en fase avanzada) consiste en un conjunto exhaustivo de preguntas sobre las actividades de la vida diaria (AVD) utilizadas para determinar la capacidad funcional de un paciente.40,48 La escala ADCS-ADL-severe modificada es una escala de 19 ítems que se ha validado para la evaluación de los pacientes con demencia moderada o grave. Determina las capacidades básicas e instrumentales más adecuadas (como pasear, aseo personal, bañarse y comer) en esta población de pacientes. Cada ítem de actividades cotidianas se clasifica desde la realización con el mayor nivel de independencia hasta la dependencia absoluta. La escala tiene una puntuación que oscila entre 0 y 54, indicando las puntuaciones inferiores un mayor deterioro funcional.
Este inventario se administrará a nivel basal y en las visitas de las semanas 6, 12, 18 y 24 (o en la interrupción prematura) en forma de una entrevista con el cuidador administrada por el evaluador, y recogerá el funcionamiento más habitual del paciente en cada AVD en las 4 semanas previas.
Es esencial que la escala ADCS-ADL se complete en su totalidad en la visita basal. Si por cualquier razón esta evaluación no se completara en la visita, el paciente se discontinuará.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 97 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| El final del estudio se define como el cierre de la base de datos de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo de Eisai. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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