| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Tumeurs endocrines digestives et duodéno-pancréatiques |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 8.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007279 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Évaluer l'efficacité (mesurée par la survie sans progression) de deux traitements systémiques incluant bevacizumab chez des patients atteints de tumeurs endocrines digestives, bien différenciées, progressives localement avancées ou métastatiques, non traitées par des traitements anticancéreux. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Évaluer l’efficacité (mesurée par le taux de réponse global et la survie globale) et la tolérance de deux traitements systémiques incluant bevacizumab chez des patients atteints de tumeurs endocrines digestives, bien différenciées, progressives localement avancées ou métastatiques, non traitées par des traitements anticancéreux.
Evaluer la qualité de vie des patients à l’inclusion, pendant et à la fin du traitement de l’étude. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Etude ancillaire, protocole de transfert (annexe 11 du protocole principal), version n°3 du 29/01/2007
Titre: "Etude annexe associée à l’étude principale, ayant pour objectif la recherche de biomarqueurs prédictifs de la réponse à un traitement ciblant l’angiogénèse (bevacizumab)."
Son objectif est d’évaluer et de corréler les paramètres suivants :
- anatomo-pathologiques (densité microvasculaire, mesure des récepteurs VEGF) sur des biopsies tumorales réalisées à des fins diagnostiques avant la selection dans l’étude,
- biologiques : l’étude des marqueurs biologiques peptidiques sera couplée à l’analyse des cellules endothéliales circulantes sur des prélèvements sanguins,
- imagerie fonctionnelle non invasive de l’angiogenèse. Le scanner de perfusion est particulièrement adapté car il permet une évaluation précoce de réponse aux traitements.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Relatifs à la population :
- Homme ou femme, âge ≥ 18 ans.
- Performance status ECOG ≤ 2.
- Patient ayant délivré un consentement de participation écrit.
- Patient apte selon l’investigateur à se plier aux impératifs de l’étude.
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime.
Relatifs à la maladie et à d’autres pathologies associées:
- Patient atteint d’une tumeur endocrine digestive ou tumeur endocrine duodéno-pancréatique histologiquement ou cytologiquement bien différenciée (classification OMS 2000 – Annexe 1) avec un index Mib-1 (Ki 67) < 15%.
- Patient non traité antérieurement par des thérapies anti-cancéreuses, à l’exception de la chirurgie et de l’ablation par radio-fréquence (RFA) qui sont autorisées. Le traitement en cours par des analogues de la somatostatine est toléré; un traitement antérieur par interférons est autorisé, s’il a été interrompu au moins 2 mois avant le début du traitement.
- Maladie progressive, selon les critères RECIST, documentée sur les 12 mois précedant la selection, par comparaison entre un CTscan réalisé durant la période de sélection dans l’étude et un CT Scan datant de moins de 12 mois avant la sélection dans l’étude.
- Présence d’au moins une lésion cible mesurable dans une dimension selon les critères RECIST.
- Pour les gastrinomes : le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est obligatoire et l'absence d'ulcère doit être prouvée par endoscopie dans les 3 mois précédant l’inclusion.
- Espérance de vie ≥ 6 mois.
Les données biologiques requises à la sélection sont les suivantes:
Hématologie:
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L.
- Plaquettes ≥ 100 x 109/L.
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusions et traitements autorisés pour maintenir ou dépasser ce taux).
- INR (International Normalised Ratio) ≤ 1.5.
- TCA ≤ 1.5 x limite supérieure normale (LSN).
Biochimie:
- bilirubine totale ≤ 1.5 x limite supérieure normale (LSN).
- Phosphatases alcalines et transaminases ≤ 2.5 x LSN
- Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min (calculée selon la formule de Cockroft et Gault, voir Annexe 9).
- Protéinurie:
Recueil des urines de 24h et mise en évidence d’un taux ≤ 0,2 g de protéines/24h
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Relatifs à la population :
- Homme ou femme en âge de procréer et non stérile (moins de 2 ans d’aménorrhée chez la femme) refusant d’utiliser un moyen de contraception efficace (tels que contraceptifs oraux, dispositifs intra-utérins, méthode dite de « barrière » en association à un gel spermicide). Des précautions contraceptives sont également recommandées au moins 6 mois après la dernière dose de bevacizumab.
- Patiente ayant un test de grossesse (sérique) positif ou pas de test de grossesse, sauf si le risque d’une grossesse peut être exclu (ex : postménopause; aménorrhée depuis au moins 2 ans, hystérectomie ou ovariectomie).
- Patiente allaitante.
- Patient atteint d’une déficience ne lui permettant pas une bonne compréhension des impératifs de l’essai.
- Antécédent de tumeurs malignes (moins de 2 ans avant la sélection) autres qu’un carcinome basocellulaire traité ou un carcinome épidermoïde cutané et/ou un carcinome in situ du col de l’utérus.
- Patient présentant une allergie ou une hypersensibilité connue aux anticorps monoclonaux, aux traitements de l’étude ou à l’un de leurs constituants.
- Patient ayant déjà été inclus et traités dans le présent essai.
Relatifs à la maladie et à d’autres pathologies associées :
- Troubles de la fonction cardiaque avec antécédents d’ischémie cardiaque au cours des 6 derniers mois, angor instable, insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus (New York Heart Association – NYHA) ou arythmie cardiaque sévère nécessitant un traitement.
- Prédisposition hémorragique ou coagulopathie connues.
- Métastases cérébrales.
- Métastases osseuses symptomatiques.
- Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
Relatifs aux traitements de l'étude:
- Traitement antérieur par un produit expérimental (y compris les inhibiteurs des métalloprotéases de la matrice, inhibiteurs de l’EGFR ou de la COX-2) ou participation à toute autre étude expérimentale dans les 30 jours précédant l’inclusion.
- Traitement antérieur par bevacizumab.
- Traitement par chimioembolisation dans les 12 semaines précédant l’inclusion.
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude ou nécessité d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. [La pose d'une chambre de perfusion implantable pour l'administration de la chimiothérapie sera réalisée au moins 2 jours avant le début du traitement].
- Obstruction intestinale totale ou partielle.
- Pathologie concomitante, altération métabolique, examen clinique ou biologique conduisant à suspecter une maladie contre-indiquant l’administration d’un traitement expérimental, ou patient présentant des risques importants de complications liées au traitement.
- Pathologie vasculaire cliniquement significative (évolutive) incluant un accident vasculaire cérébral récent (≤ 6 mois).
- Hypertension artérielle non contrôlée (> 150/100 mmHg et persistant > de 24 h).
- Pathologie systémique instable ou infection grave intercurrente (non contrôlée ou nécessitant un traitement).
- Prise chronique/quotidienne de doses élevées d’aspirine
(> 325 mg/jour) ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (en particulier les inhibiteurs de la fonction plaquettaire aux doses utilisées pour traiter une maladie inflammatoire chronique).
- Prise actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant l’initiation du traitement de l’étude) d’une dose active par voie orale ou parentérale d’anticoagulants ou d’agents thrombolytiques à visée thérapeutique, sauf anticoagulants requis pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter IV à demeure.
- Prise chronique de corticoïdes (dose ≥ 10 mg/jour équivalent méthylprednisolone) (excluant les corticoïdes inhalés et les corticoïdes utilisés pour la prévention des nausées et des vomissements).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Le critère principal d’efficacité sera mesuré par la survie sans progression (PFS médiane) définie comme le temps écoulé entre la date de début du traitement et la date d’évaluation par l'investigateur d'une progression de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause.
L'évaluation de la maladie sera effectuée tous les 3 mois (bras 1 : tous les 2 cycles, bras 2 : tous les 4 cycles) durant la phase de traitement.
Toutes les lésions cibles sélectionnées durant l'évaluation initiale seront mesurées par la même méthode pendant toute la durée de l'étude (CT scan).
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| recherche de biomarqueurs, Qualité de vie |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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