| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Aromatase Inhibitor-Resistant Metastatic
Breast Cancer |
| Cáncer de mama metastásico, resistente a los inhibidores de la aromatasa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast Cancer |
| Cancer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the clinical benefit rate (CR+PR+SD for ?24 weeks) between fulvestrant plus enzastaurin and fulvestrant plus placebo in AI-resistant MBC. |
| Comparar la tasa de beneficio clínico obtenido (RC+RP+EE durante 24 semanas) con las combinaciones de fulvestrant más enzastaurina y fulvestrant más placebo en pacientes con cáncer de mama metastásico resistentes a inhibidores de la aromatasa. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? to compare the clinical benefit rate between 2 pairs of patient cohorts:
(1) fulvestrant plus enzastaurin BID and fulvestrant plus placebo; (2) fulvestrant plus enzastaurin QD and fulvestrant plus placebo
? to compare the following endpoints between 3 pairs of patient cohorts:
(1) all fulvestrant plus enzastaurin patients (BID+QD) and fulvestrant plus placebo; (2) fulvestrant plus enzastaurin BID and fulvestrant plus placebo; (3) fulvestrant plus enzastaurin QD and fulvestrant plus placebo:
? response rates (RR) according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines (Therasse et al. 2000; Protocol Attachment S023.5)
? duration of clinical benefit
? progression-free survival (PFS)
? safety and adverse event profile in both treatment arms using Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE; v3.0; NCI 2006).
? to assess biomarkers relevant to enzastaurin and the disease state, as well
as their correlation to clinical outcome. |
- Comparar la tasa de beneficio clínico entre 2 pares de cohortes de pacientes: (1) fulvestrant más enzastaurina BID, y fulvestrant más placebo; (2) fulvestrant más enzastaurina QD, y fulvestrant más placebo.
- Comparar los siguientes criterios de valoración entre los 3 pares de cohortes de pacientes: (1) todos los pacientes que reciban fulvestrant más enzastaurina (BID + QD), y fulvestrant más placebo; (2) fulvestrant más enzastaurina BID, y fulvestrant más placebo; (3) fulvestrant más enzastaurina QD, y fulvestrant más placebo:
oTasa de respuesta según criterios RECIST.
oDuración del beneficio clínico
oSupervivencia libre de progresión (SLP)
oSeguridad y perfil de acontecimientos adversos aparecidos en ambas ramas de tratamiento usando los Criterios Comunes de Toxicidad (CTCAE; versión 3.0; NCI 2006)
- Valorar distintos biomarcadores relevantes relacionados con enzastaurina y con el estado de la enfermedad, y determinar su correlación con los resultados clínicos obtenidos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Female patients with a histological-documented diagnosis of locally advanced or metastatic breast cancer. The primary or metastatic tumor must be ER and/or PtR receptor positive.
[2] Patients are resistant to AI therapy
? AI was administered in the adjuvant setting: patient should have been on treatment for at least 1 year and have had an objective recurrence during this treatment or in the first year after finishing it
? AI was administered in advanced disease:
? If patients have not received previous chemotherapy for MBC, they must have achieved a tumor response or stabilization lasting at least 6 months and have had an objective progression during treatment
? If patients have received previous chemotherapy for MBC, they can have 3 different situations (see Figure S023.2):
? Chemotherapy ? AI (as maintenance of response). They must have received the AI lasting at least 6 months and have had an objective progression during treatment
? Chemotherapy ? AI (at progression).
They must have achieved a tumor response or stabilization lasting at least 6 months and have had an objective progression during treatment ? AI ? Chemotherapy.
They must have achieved a tumor response or stabilization to the AI and have had an objective progression after chemotherapy.
[3] Females with postmenopausal status defined as:
? Age ? 60 years or age ? 45 years and 24 months from the last menstrual period with intact uterus ? (Or) follicle-stimulating hormone level within postmenopausal range
? (Or) prior radiation or surgical castration (such as bilateral salpingooophorectomy)
[4] Previous radiation therapy is allowed, but should have been limited and must not have included whole pelvis radiation. Patients must have recovered from the toxic effects of the treatment prior to study
enrollment (except for alopecia). Lesions that have been irradiated cannot be included as sites of measurable disease unless clear tumor progression, according to RECIST criteria, has been documented in
these lesions since the end of radiation therapy
[5] Measurable or nonmeasurable disease defined by:
? At least 1 unidimensionally measurable lesion meeting RECIST.
Positron emission tomography (PET) scans and ultrasounds may not be used
? At least 1 nonmeasurable lesion whose presence is assessable using standard techniques or a spiral CT scan even though the lesion is smaller than the minimum size required for measurability (PET scans and ultrasounds may not be used). Patients with bone lesion(s) in the absence of measurable disease can be recruited provided they can be evaluated by X-ray, CT or MRI (patients with lesions assessed only by bone scan cannot be included)
[6] Inclusion Criterion [6] has been deleted
[7] Have a performance status of 0, 1, or 2 on the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) scale (Protocol Attachment S023.4; Oken et al. 1982)
[8] Have adequate organ function including the following:
Adequate bone marrow reserve: white blood cell (WBC) count ?3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 x 109/L, platelet count ?75.0 x 109/L, and hemoglobin ?10.0 g/dL (?6.2 mmol/L)
Hepatic: bilirubin ?1.5 times the upper limit of normal (x ULN); alkaline phosphatase (ALP), aspartate transaminase (AST), and
alanine transaminase (ALT) ?2.5 × ULN or ?5 x ULN with liver metastases Renal: serum creatinine <1.5 x ULN.
[9] Are at least 18 years of age
[10] Have an estimated life expectancy of at least 24 weeks
[11] Exhibit patient compliance and geographic proximity that allow for adequate follow-up
[12] Must sign an informed consent document. |
[1] Pacientes de sexo femenino con un diagnóstico histológico de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. El tumor primario o las metastasis deben ser RE y/o RP positivos.
Nota: la positividad del receptor hormonal se define como RE o RP >10 fmol/mg mediante determinación bioquímica o >=10% de células positivas en el estudio inmunohistoquímico.
[2] Las pacientes son resistentes al tratamiento con inhibidores de la aromatasa.
?Si los inhibidores de la aromatasa se han administrado de forma adyuvante: las pacientes deben haber seguido el tratamiento durante al menos 1 año y haber presentado una recidiva objetiva durante este tratamiento o en el primer año posterior a su finalización.
?Si los inhibidores de la aromatasa se han administrado para tratar la enfermedad avanzada:
- Si las pacientes no han recibido quimioterapia previa para el CMM, deben haber alcanzado una respuesta o estabilización tumoral, de al menos seis meses de duración y haber presentado una progresión objetiva durante el tratamiento.
- Si los pacientes han recibido quimioterapia previa para el CMM, pueden encontrarse en tres situaciones diferentes (véase la figura S023.2):
?Quimioterapia ? IA (para mantener la respuesta).
Deben haber recibido los inhibidores de la aromatasa durante al menos 6 meses y haber presentado una progresión objetiva durante el tratamiento.
?Quimioterapia ? IA (en el momento de progresión de la enfermedad).
Deben haber alcanzado una respuesta o estabilización tumoral de al menos seis meses de duración, y haber presentado una progresión objetiva durante el tratamiento.
?IA ? Quimioterapia.
Deben haber alcanzado una respuesta o estabilización tumoral frente al tratamiento con los inhibidores de aromatasa y haber presentado una progresión objetiva después de la quimioterapia.
[3]Mujeres en estado postmenopáusico definido como:
?Edad ? 60 años o edad ? 45 años y 24 meses desde la última menstruación (con útero intacto)
?(o) Niveles de hormona folículo estimulante en valores postmenopáusicos.
?(o) Radiación previa, castración quirúrgica (como por ejemplo salpingo-ooforectomia bilateral).
[4]La radioterapia previa es permitida pero debería haber sido limitada y no haber incluído radiación pélvica total. Las pacientes se deben haber recuperado de los efectos tóxicos del tratamiento antes del reclutamiento (excepto la alopecia). Las lesiones que hayan sido irradiadas no pueden incluirse como sitios de enfermedad medible, salvo que se haya documentado en estas lesiones una clara progresión tumoral según los criterios RECIST, desde el final de la radioterapia.
[5]Enfermedad medible y no medible definidas por:
?Al menos una lesión medible en una dimensión conforme los criterios RECIST (Anexo al protocolo S023.5; Therasse et al. 2000). No pueden utilizarse ultrasonidos ni la tomografía por emisión de positrones (PET).
?Al menos una lesión no medible cuya presencia sea detectada utilizando técnicas habituales o una TC helicoidal, incluso si la lesión es más pequeña que el tamaño mínimo que se require para ser medible (no pueden ser utilizados ultrasonidos ni PET). Se pueden reclutar pacientes con lesiones oseas y ausencia de enfermedad medible siempre que puedan ser evaluadas mediante rayos X, TC o RM (no se pueden incluir pacientes con lesiones oseas documentadas únicamente mediante estudios isotópicos).
(Nota: el número de pacientes con enfermedad sólo evaluable (no medible, por ejemplo metástasis oseas) estará limitado a un máximo de 40. Ver sección 5.3 del Protocolo).
[6]Se ha eliminado el criterio de inclusión [6].
[7]Tener un estadio funcional de 0, 1, ó 2 en la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) (Anexo S023.4; Oken et al. 1982)
[8]Tener una adecuada función orgánica, incluyendo lo siguiente:
-Adecuada reserva de la médula osea: recuento leucocitario (WBC) >=3.0 x 109/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1.5 x 109/L, recuento plaquetario >=75.0 X 109/L, y hemoglobina >= 10.0 g/dL (>=6.2 mmol/L).
Hepática: bilirubina <=1.5 veces el límite superior de la normalidad (x LSN); fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST), y alanina transaminasa (ALT) <=2.5 x LSN or <=5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas.
Renal: creatinina sérica <1.5 x LSN.
[9]Al menos 18 años de edad.
[10]Tener una espectativa de vida estimada de al menos 24 semanas.
[11]Es necesaria la aceptación por parte del paciente y una proximidad geográfica suficiente que permita un seguimiento adecuado.
[12]Debe firmar el documento de consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[13] Have received treatment with more than 1 line of hormonal therapy in the metastatic setting
[14] Have had prior treatment with fulvestrant, or enzastaurin
[15] Exclusion Criterion [15] has been deleted
[16] Are receiving concurrent administration of any other antitumor therapy
[17] Have received treatment within the last 4 weeks with a drug that has not received regulatory approval for any indication at the time of study entry
[18] Have received supplemental estrogen or progesterone within 4 weeks prior to study entry
[19] HER2-positive patients determined by FISH (Fluorescence in situ hybridization) positive OR score 3+ IHC nohistochemistry)
[20] Are unable to discontinue use of anticoagulants
[21] Have hypercalcemia: corrected calcium >10% over ULN
[22] Have a second primary malignancy that is clinically detectable at the time of consideration for study enrollment
[23] Have documented central nervous system (CNS) metastases, symptomatic pulmonary lymphangitis, or involvement of more than 1/3 of the liver (that is, patients with rapidly progressive disease, or those whose assessment dictates that hemotherapy would be more appropriate)
[24] Have a serious concomitant systemic disorder (for example, active infection including HIV) incompatible with the study (at the discretion of investigator), previous history of bleeding diathesis, or coagulation
treatment
[25] Have a serious cardiac condition, such as myocardial infarction within 6 months, angina, or heart disease, as defined by the New York Heart Association Class III or IV (Protocol Attachment S023.6; Bruce RA
1956)
[26] Are unwilling or unable to discontinue use of carbamazepine, phenobarbital, or phenytoin at least 14 days prior to study therapy (refer to Section 5.7)
[27] Are unable to swallow tablets
[28] Exclusion Criterion [28] has been deleted
[29] Patients with known hypersensitivity to the drug or any of its components
[30] Patients with osteoporosis, defined as bone mineral density (BMD) T score <2.5 SD (standard deviation) or receiving treatment for osteoporosis. Note: Patients with BMD T score between 1 to 2.5 are
defined as osteopenia, which, in the opinion of the investigator, would compromise the safety of the patient or compromise the patient?s ability to complete the study. |
[13]Haber recibido tratamiento con más de una linea de tratamiento hormonal para la enfermedad metastásica.
[14]Haber recibido tratamiento previo con fulvestrant o enzastaurina
[15]Se ha eliminado el criterio de exclusión [16]Estar recibiendo cualquier otro tratamiento antitumoral.
[17]Haber recibido tratamiento en las 4 últimas semanas con un medicamento que no haya obtenido la correspondiente autorización para ninguna indicación en el momento de la inclusión en el estudio.
[18]Haber recibido suplementos de estrógenos o progesterona en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.
[19]Ser HER2-positiva determinada por FISH (Hibridación In Situ Fluorescente) ó 3+ IHC (Inmunohistoquímica)
[20]No poder interrumpir el uso de anticoagulantes.
[21]Tener hipercalcemia: calcio corregido >10% sobre el LSN
[22]Tener un segundo tumor primario clínicamente detectable en el momento de ser considerado el reclutamiento.
[23]Haberse documentado la presencia de metástasis en el sistema nervioso central (CNS), linfangitis carcinomatosa pulmonar clínicamente sintomática o afectación de más de 1/3 del hígado (o sea, pacientes con enfermedad rápidamente progresiva o cuya valoración obligue a considerar la quimioterapia como mejor alternativa terapéutica)
[24]Tener una enfermedad sistémica grave (por ejemplo, una infección activa, incluyendo el HIV) incompatible con el estudio (a criterio del investigador), tener historia previa de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante.
[25]Tener una afectación cardíaca seria, por ejemplo haber sufrido un infarto de miocardio en los últimos 6 meses, padecer angina, o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV según la NYHA ( New York Heart Association) (Protocol Attachment S023.6; Bruce RA 1956).
[26]No desear o ser incapáz de suspender la utilización de carbamacepina, fenobarbital o fenitoína al menos 14 días antes de iniciar el tratamiento (ver referencia sección 5.7).
[27]Ser incapáz de tragar los comprimidos.
[28]Se ha eliminado el criterio de exclusión [28].
[29] Pacientes con alergia conocida a los fármacos del estudio o alguno de sus componenetes.
[30] Pacientes con osteoporosis, definida como una puntuación T de densidad mineral ósea (DMO) < 2,5 veces la desviación estándar, o estar recibiendo tratamiento para la osteoporosis. Nota: Los pacientes que presenten una puntuación T de DMO entre 1 y 2,5 padecen osteopenia, lo que, según el criterio del investigador, comprometería la seguridad del paciente o su capacidad para completar el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy measure is the clinical benefit rate (CR+PR+SD for ?24 weeks
duration). Refer to Section 6.1.4 for the definition of the clinical benefit rate. |
| El criterio de valoración principal de eficacia de este ensayo es la tasa de beneficio clínico (CR+PR+EE ?24 semanas de duración) y se define en la Sección 6.1.4. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary efficacy measures include PFS, duration of clinical benefit, and response rate. |
| Las medidas secundarias de la eficacia incluyen supervivencia libre de progresión, duración del beneficio clínico y tasa de respuesta. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Visit |
| Ultima visita ultimo paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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