Clinical Trial Results:
A Randomised Trial Evaluating the VEGF Inhibitor, Bevacizumab (Avastin), as Adjuvant Therapy following Resection of AJCC Stage IIB (T3bN0M0 & T4aN0M0), IIC (T4bN0M0) and III (TxN1-3M0) Cutaneous Melanoma
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Summary
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EudraCT number |
2006-005505-64 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
31 Mar 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Apr 2023
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First version publication date |
08 Apr 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AVAST-M
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN81261306 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Sponsor organisation address |
Hills Road, Cambridge, United Kingdom, CB2 0QQ
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Public contact |
Mrs Carrie Bayliss, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge Clinical Trials Unit , +44 01223 348158, cuh.cctu@nhs.net
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Scientific contact |
Dr Pippa Corrie, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Addenbrooke's Hospital , +44 01223 216083, philippa.corrie@nhs.net
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Mar 2023
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Mar 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Mar 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective:
To determine the overall survival of patients treated with bevacizumab, compared with standard observation after resection of high risk melanoma.
Secondary Objectives:
To compare the two arms of the study in terms of the following parameters:
- Disease free interval
- Distant metastasis-free interval
- Safety and toxicity
- Quality of life (QoL)
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Protection of trial subjects |
The study was approved by a Research Ethics Committee and received authorisation from the Medicine and Healthcare Product Regulatory Authority. Patients received verbal and written information prior to consenting to the trial, and had time to consider their participation and had an opportunity to ask questions. Consenting patients had a series of screening tests to ensure they were suitable for the study and it was safe to proceed. Only the participant's direct care team had access to their recruited participants personal/identifiable information during the trial. On registration to the trial the participants were allocated a unique trial identification number which was used on all data forms and samples sent to the Sponsor, alongside their date of birth and initials. Any participant related information shared by the Sponsor (e.g. for the purposes of analysing translational endpoints) was anonymised, with only reference to the participant's trial identification number being included. This allowed their personal data to remain anonymous.
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Background therapy |
N/A | ||
Evidence for comparator |
N/A | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jul 2007
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1343
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Worldwide total number of subjects |
1343
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1014
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From 65 to 84 years |
324
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
The AVAST-M trial planned to recruit 1320 patients (660 patients in each arm), with minimum 5 years follow up. Long term follow-up data for survival and disease recurrence would be collected up to 10 years where possible, or until death. Recruitment commenced on 04/07/2017 and closed on 31/03/2012. In total 1343 patients were randomised. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 3394 patients were assessed for eligibility, 694 patients did not give informed consent. 1343 patients were sucessfully screened for eligibility and randomised. Target recruitment of 1320 patients was reached on 23/02/2012. Recruitment remained open to enable those who had already signed consent to enter the study. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Treatment | ||||||||||||||||||
Arm description |
The treatment period continued for up to a total of 17 bevacizumab treatments or 1 calendar year, which ever occured sooner, or until recurrence of disease, or patient/clinician withdrawal for any other reason. After completion of the treatment period patients were followed-up every 3 months until 2 years, then 6 monthly until 5 years and then annually until up to 10 years from randomisation (where possible). If patients were withdrawn early from bevacizumab treatment (for reasons other than first distant recurrence) they, where possible, continued to have the scheduled study visits and investigations until first distant recurrence. In the event of first distant recurrence, follow up as per above schedule ceased and patients were monitored and managed as indicated locally. Annual follow up (survival and disease recurrence) continued until 10 years from randomisation (where possible), death, loss to follow up or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
L01FG01
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab (Avastin) was administered by intravenous (i.v.) infusion in accordance with the instructions in the Summary of Product Characteristics, at a dose of 7.5mg/kg on day 1 of the study treatment period. Bevacizumab treatment did not commence within 28 days of major surgery and until all the surgical wounds had fully healed.
Bevacizumab infusions were administered every 3 weeks (+/- 7 calendar days of the scheduled treatment day). Treatment was given for 1 calendar year (max 17 infusions over 1 year) or until disease recurred.
Dose was based on actual weight at baseline visit, unless more than 10% body wieght change from baseline occurred. In this case dosage was recalculated. It was also acceptable to recalculate the bevacizumab dose every cycle using patients’ actual weight.
Rounding of the dose was optional and if the investigator decided to round the dose it could only be rounded to the nearest ml. The recommended infusion duration was 30 (+/- 10) minutes.
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Arm title
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Observation | ||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received no interventions on this arm. Patients were followed-up at 6 weeks, 3 months, then every 3 months until 2 years, then 6 monthly until 5 years and then annually until up to 10 years from randomisation (where possible). In the event of first distant recurrence or withdrawal from study, follow up as per above schedule ceased and patients were monitored and managed as indicated locally. Annual follow up (survival and disease recurrence) continued until 10 years from randomisation (where possible), death, loss to follow up or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||
Arm type |
No intervention | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
The treatment period continued for up to a total of 17 bevacizumab treatments or 1 calendar year, which ever occured sooner, or until recurrence of disease, or patient/clinician withdrawal for any other reason. After completion of the treatment period patients were followed-up every 3 months until 2 years, then 6 monthly until 5 years and then annually until up to 10 years from randomisation (where possible). If patients were withdrawn early from bevacizumab treatment (for reasons other than first distant recurrence) they, where possible, continued to have the scheduled study visits and investigations until first distant recurrence. In the event of first distant recurrence, follow up as per above schedule ceased and patients were monitored and managed as indicated locally. Annual follow up (survival and disease recurrence) continued until 10 years from randomisation (where possible), death, loss to follow up or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
Patients received no interventions on this arm. Patients were followed-up at 6 weeks, 3 months, then every 3 months until 2 years, then 6 monthly until 5 years and then annually until up to 10 years from randomisation (where possible). In the event of first distant recurrence or withdrawal from study, follow up as per above schedule ceased and patients were monitored and managed as indicated locally. Annual follow up (survival and disease recurrence) continued until 10 years from randomisation (where possible), death, loss to follow up or withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
The treatment period continued for up to a total of 17 bevacizumab treatments or 1 calendar year, which ever occured sooner, or until recurrence of disease, or patient/clinician withdrawal for any other reason. After completion of the treatment period patients were followed-up every 3 months until 2 years, then 6 monthly until 5 years and then annually until up to 10 years from randomisation (where possible). If patients were withdrawn early from bevacizumab treatment (for reasons other than first distant recurrence) they, where possible, continued to have the scheduled study visits and investigations until first distant recurrence. In the event of first distant recurrence, follow up as per above schedule ceased and patients were monitored and managed as indicated locally. Annual follow up (survival and disease recurrence) continued until 10 years from randomisation (where possible), death, loss to follow up or withdrawal of consent. | ||
Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
Patients received no interventions on this arm. Patients were followed-up at 6 weeks, 3 months, then every 3 months until 2 years, then 6 monthly until 5 years and then annually until up to 10 years from randomisation (where possible). In the event of first distant recurrence or withdrawal from study, follow up as per above schedule ceased and patients were monitored and managed as indicated locally. Annual follow up (survival and disease recurrence) continued until 10 years from randomisation (where possible), death, loss to follow up or withdrawal of consent. | ||
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End point title |
Overall survival | |||||||||
End point description |
Overall survival time is the time between the date of randomisation and death, whatever the cause. Patients discontinuing the study, or lost to follow-up, and still alive were censored at the last known date alive.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
On study
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Statistical analysis title |
Overall Survival | |||||||||
Statistical analysis description |
A Cox proportional hazard model was used to compare overall survival across trial arms and obtain hazard ratios and associated 95% CIs.
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Comparison groups |
Treatment v Observation
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Number of subjects included in analysis |
1343
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.55 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.95
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.81 | |||||||||
upper limit |
1.12 | |||||||||
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End point title |
Disease free interval | |||||||||
End point description |
Disease-free interval (DFI) is defined as the time between the date of randomisation and the date of tumour progression which occurs at any site of the body (inclusive of both distant and locoregional recurrence), or date of death due to melanoma, whichever occurs first.
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
On study, until disease progression or death due to melanoma
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Statistical analysis title |
Disease free interval | |||||||||
Statistical analysis description |
A Cox proportional hazard model was used to compare disease free interval across trial arms and obtain hazard ratios and associated 95% CIs.
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Comparison groups |
Observation v Treatment
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Number of subjects included in analysis |
1343
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.02 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.84
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.73 | |||||||||
upper limit |
0.97 | |||||||||
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End point title |
Distant metastasis-free interval | |||||||||
End point description |
Distant metastasis-free interval (DMFI) is defined as the time between the date of randomisation and the date of recurrent disease occurring at distant sites (excluding locoregional disease amenable to surgical resection), or date of death due to melanoma, whichever occurs first.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
On study until distant progression, or death due to melanoma
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Statistical analysis title |
Distant metastatic free interval | |||||||||
Statistical analysis description |
A Cox proportional hazard model was used to compare distant metastatic free interval across trial arms and obtain hazard ratios and associated 95% CIs.
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Comparison groups |
Treatment v Observation
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Number of subjects included in analysis |
1343
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.14 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.89
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.76 | |||||||||
upper limit |
1.04 | |||||||||
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End point title |
Quality of life (QoL) | ||||||||||||
End point description |
Global health scale assessed through the EORTC QLQC30 patient-completed questionnaire at time points: 3 monthly until 2 years, then at 2.5 years, 3 years, 4 years and 5 years
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
On Study until 5 years from randomisation
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Statistical analysis title |
Global health scale | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The global heath scale of the EORTC-QLQ-C30 QoL questionnaire data were analysed by standardised area under the curve (AUC) and compared across trial arms using Wilcoxon
rank sum tests
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Comparison groups |
Treatment v Observation
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Number of subjects included in analysis |
1226
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.52 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment arm: All adverse events which occurred from randomisation until 28 days after the final dose of study drug
Observation arm: All adverse events which occurred from randomisation until year 1 or distant recurrence, whichever occurred first
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Adverse event reporting additional description |
The national cancer institute common terminology criteria for adverse events (CTCAE) version 3.0 were used in this study. All toxic events were graded according to NCI CTCAE V3.0.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Observation
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Oct 2007 |
-To include an appendix in the protocol for the treatment of hypertension
-To make changes to the conduct of the trial, including inclusion and exclusion criteria
-To add additional research bloods
-To include a patient card
-To update the protocol, patient information sheet and GP letter to reflect recently published information regarding use of bevacizumab in the treatment of melanoma and other cancers.
-To update the protocol, patient information sheet and GP letter to reflect recently published information regarding use of interferon as adjuvant treatment of melanoma. |
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10 Jul 2008 |
- To include new patient groups (AJCC stage IIB (T3bNoMo))
- Lengthen time baseline CT/MRI scans and Chest X-ray need to be done prior to randomisation.
- To clarify a number of points in the protocol especially regarding what happens to patients if they have recurrence.
- To change the CI, to change the PI at some sites and to add new sites. |
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13 Jul 2009 |
Inclusion criteria:
– Addition of 12 week timelimit from SLNB to CLND if these are the lastest surgeries for melanoma.
– Addition that BP must be ≤ 150 systolic AND ≤ 100 diastolic mmHg.
– Addition of the clause 'unless pre-existing abnormality' to the adequate liver function criterion.
Exclusion criteria:
– Deletion of 'even if previously treated' from evidence of CNS metastases criterion.
– Deletion of the uncontrolled hypertension criterion, as BP values added to inclusion criteria.
– Deletion of 'or participation in another clinical trial' from treatment with any other investigational agent
criterion.
– Changing treatment period from 51 weeks to 1 calendar year to make it easier to keep track of when the treatment period ends.
– Inclusion of guidance on seromas.
– Removal of dose capping for Avastin
– Inclusion of a section on pregnancy reporting.
– Adding into the study assessments, flowchart & schedule that contact needs to be made with patients for survival info annually from 5.5 yrs.
– Other wording clarifications |
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11 Mar 2011 |
New sections have been added to reflect new safety information and study results. A number of points have been clarified to help with the conduct of the trial and several eligibility criteria have been amended.
The PIS and ICF have been combined to make a single document. A number of grammatical changes & re-ordering of content have been made. Information has been added to reflect new study results and safety information.
Addition of a sentence to say guidelines on the management of hypertension are available from the coordination team if required.
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03 Nov 2016 |
Request to close the study to the MHRA for regulatory purposes in March 2017 to correspond with 5 year follow-up analysis.
This amendment was declined by MHRA |
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22 May 2017 |
Update to reference safety information, addition of new undesirable effects |
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28 Aug 2017 |
As the 5 year final analysis has now been performed, patient clinic visits and trial interventions will cease following 5 years post randomisation. Survival and recurrence data only will continue to be collected until 10 years post randomisation up to 2022.
Patients on the AVAST-M trial have consented to be followed up for up to 10 years after randomisation. This includes collecting survival and recurrence information.
Once established, survival and recurrence data will be collected centrally until 2022 on an annual basis by remote data collection from the appropriate Government Department of Health national registry (i.e. Public Health England (National Cancer Registration and Analysis Service or Office for National Statistics).
Long term follow-up data for survival and disease recurrence may be collected using NHS Spine by the local research team.
Reference Safety Information identified for Investigational Medicinal Product in protocol as requested by the MHRA. |
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28 Feb 2018 |
Patients in Scotland and Wales (n=75) will not participate in remote data collection due to the financial aspects of applying to each different Government registry.
All patients in the AVAST-M trial have already completed 5 years of follow-up after randomisation. The 5 year follow-up data has provided us with sufficient information to enable the main trial objectives for this stage in the trial to be answered.
The 5 year analysis has now been performed and patient clinic visits and trial investigations have ceased (as per amendment 41). Survival and recurrence data only is being collected until up to 10 years post randomisation up to 2022 for patients in England only.
Patients on the AVAST-M trial have consented to be followed up for up to 10 years after randomisation, therefore we will not be re-consenting patients to the trial as a result of this amendment
A new Trial Participant letter for patients in Scotland and Wales which has been included as part of this substantial amendment outlining changes to follow-up arrangements for the AVAST-M trial for patients in Scotland and Wales.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24745696 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30010756 |
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