| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 8.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10048439 |
| E.1.2 | Term | Fibromyalgia |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo de este ensayo es evaluar la seguridad y eficacia de Xyrem (oxibato sódico) en solución oral en dosis de 4,5 g/noche y 6 g/noche, y compararlas con un placebo para el tratamiento de la fibromialgia en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. El sujeto es capaz de entender el consentimiento informado escrito y ha firmado y fechado el mismo antes de empezar los procedimientos exigidos por el protocolo.
2. El sujeto está dispuesto y es capaz de completar todo el ensayo de la forma descrita en el protocolo.
3. El sujeto es un hombre o una mujer de 18 años o más.
4. El sujeto cumple los criterios del ACR relativos a la fibromialgia, durante la selección y durante el periodo inicial.
5. El sujeto ha cumplido en un 100% en al menos 5 de 7 días en la EVA de autoevaluación de dolor en la semana anterior a la Visita 4 y tiene una puntuación del dolor media en la EVA mayor o igual a 50 mm/100 mm especto a lo que se ha registrado en el diario del sujeto en los días con un 100% de cumplimiento, definidos como los días en que se completaron los diarios de la mañana, la tarde y la noche.
6. El sujeto está dispuestos a interrumpir el uso de opiáceos, benzodiazepinas, relajantes musculares (ciclobenzaprina), anticonvulsivantes, antidepresivos, agonistas de la dopamina y/o del tramadol o de cualquier otro medicamento, remedio de fitoterapia, y/o dispositivo que use para tratar los síntomas de la fibromialgia hasta completar el ensayo.
7. Los sujetos que hayan estado siguiendo un régimen de alimentación y/o ejercicio constante y/o terapias conductuales, de masajes, físicas o cognitivas durante los 3 meses inmediatamente anteriores al periodo inicial deben estar dispuestos a continuar con un régimen fijo a lo largo del ensayo.
8. El sujeto está de acuerdo en usar únicamente acetaminofeno (paracetamol) como medicación de rescate para el dolor y a limitar la dosis a 4 g/día como máximo a lo largo de todo el ensayo. Como protección cardiaca, los sujetos pueden tomar una dosis diaria única de 325 mg o menos de aspirina. Se prohíbe usar la aspirina de cualquier otra forma durante este ensayo.
9. El sujeto está dispuesto a interrumpir el consumo de alcohol a lo largo del ensayo.
10. Las mujeres pueden ser incluidas si se han sometido a esterilización quirúrgica o han pasado la menopausia hace al menos 2 años, pero además deben presentar una prueba de embarazo negativa. Las mujeres que estén en edad fértil y en la perimenopausia pueden ser incluidas, pero deben presentar una prueba de embarazo negativa y estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo médicamente aceptado (p. ej.: método de barrera con espermicida, anticonceptivo oral o abstinencia) y acceder a seguir usándolo a lo largo de todo el ensayo.
11. El sujeto se ha sometido a pruebas de detección de apnea del sueño mediante el cuestionario de Berlín y se ha determinado su estado de apnea del sueño. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. El sujeto padece alguna de las siguientes afecciones:
• Enfermedad reumática además de fibromialgia, como artritis reumatoide, artritis inflamatoria, o lupus eritematoso sistémico.
• Artrosis dolorosa y artrosis sintomática que pueda influir en la capacidad del sujeto o del investigador para determinar el cambio en cualquier resultado medido y/o afectar a los objetivos enumerados en el protocolo (p. ej.: artrosis asociada a rigidez y debilidad muscular).
• Dolor causado por lesión traumática.
• Hipotiroidismo o hipertiroidismo no controlados de cualquier tipo.
• Enfermedad autoinmune.
• Esclerosis múltiple.
• Enfermedad inestable de naturaleza cardiovascular, endocrina, gastrointestinal, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, neurológica, pulmonar, y/o renal.
• Neoplasia (excluyendo el carcinoma células basales localizado).
• Infección sistémica.
• Cualquier enfermedad, trastorno o afección que pudiera poner en peligro al sujeto durante el ensayo, afectar a la capacidad del mismo o del investigador para determinar el cambio en cualquier resultado medido y/o afectar a los objetivos enumerados en el protocolo.
2. El sujeto tiene antecedentes de infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV).
3. El sujeto padece un trastorno depresivo mayor o está recibiendo tratamiento para un trastorno depresivo mayor en la actualidad o tiene antecedentes de trastorno psicótico y/o trastorno bipolar. Cuando se plantee interrumpir la medicación antidepresiva de un sujeto, será preciso hacer una evaluación detenida de los riesgos del cese de la terapia antidepresiva.
Si, a juicio del investigador, el sujeto corre un riesgo razonable de sufrir daños, éste no será incluido en el estudio.
4. El sujeto sufre ansiedad generalizada según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales IV, texto revisado
5. El sujeto tiene algún otro problema que, a juicio del investigador, impediría que participara o completara este ensayo o perjudicara a la representación fiable de los síntomas subjetivos.
6. El sujeto tiene una puntuación superior a 0 en el módulo de riesgo de suicidio de la MINI y/o el sujeto responde “sí” a la pregunta sobre el suicidio (A3-g) del módulo de episodios depresivos mayores de la MINI y/o tiene una puntuación mayor o igual a 1 en la pregunta 9 del IDB-II.
7. El sujeto tiene un historial actual o previo de trastorno por abuso de sustancias, como alcoholismo, según se define en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales IV, texto revisado (DSM-IV TR).
8. El sujeto tiene un historial clínicamente significativo de trastorno convulsivo en el pasado o en el presente, un historial de traumatismo en la cabeza clínicamente significativo (p. ej.: conmoción cerebral que provoca una pérdida clínicamente significativa de la conciencia), migrañas persistentes crónicas, o se ha sometido en el pasado a una intervención quirúrgica intracraneal invasiva.
9. Se sabe que el sujeto tiene déficit de succinato-semialdehído-deshidrogenasa.
10. El sujeto ha participado en un ensayo clínico de Xyrem (oxibato sódico) anteriormente.
11. El sujeto ha recibido terapia de acupuntura para tratar la fibromialgia en los 30 días anteriores al periodo inicial.
12. El sujeto ha tomado gamma hidroxibutirato u oxibato sódico o Xyrem en algún momento.
13. El sujeto ha tomado alguna terapia experimental en los 2 meses antes de firmar el consentimiento informado.
14. El sujeto no puede parar ciertos medicamentos durante el período de wash-out ni durante la duración del ensayo clínico, p.ej. antidepresivos, estabilizadores del ánimo, antisicóticos, AINES, opioides, relajantes musculares.
15. El sujeto experimenta síntomas clínicamente significativos de síndrome de abstinencia después del período de retirada/lavado.
16. El sujeto experimenta fatiga y/o somnolencia/sedación relacionadas con el uso de los medicamentos permitidos.
17. El sujeto sufre una reacción alérgica al GHB o al oxibato sódico o a alguno de sus componentes (ácido málico).
18. El sujeto tiene cualquier prueba de laboratorio clínico corespondiendo a un criterio de exclusion según el protocolo.
19. Se ha diagnosticado apnea del sueño al sujeto y no ha estado recibiendo una terapia de presión positiva en las vías respiratorias (CPAP) estable en los 30 días inmediatamente anteriores al periodo basal.
20. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 35.
21. El sujeto está siguiendo una dieta baja en sodio.
22. El sujeto tiene una deficiencia visual o un trastorno motor que le impide tener capacidad para hacer correctamente las anotaciones en las EVA del diario electrónico.
23. El sujeto tiene alguno de los factores socioeconómicos que obligan a la exclusión.
24. Una mujer que esté embarazada o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Se evaluarán dos parámetros principales de la eficacia (1, 2).
El parámetro principal de la eficacia 1 es una combinación de parámetros del tratamiento del dolor asociado a la fibromialgia. Se comparará el porcentaje de sujetos de cada grupo de tratamiento que cumple los dos criterios de respuesta siguientes con el fin de valorar la eficacia del tratamiento con Xyrem (oxibato sódico) en respuesta al dolor asociado a la fibromialgia.
• Gravedad del dolor: la gravedad del dolor general se valorará según los datos de la EVA del dolor registrados 3 veces al día por el sujeto en un diario electrónico. En la EVA del dolor, la respuesta se definirá como una reducción en el dolor medio del ≥ 20% desde el periodo inicial hasta alcanzar el criterio de valoración.
• Impresión global del paciente sobre su evolución: la impresión del sujeto con respecto a la mejora general en sus síntomas de fibromialgia se valorará mediante el cuestionario IGP-C completado al final de la evaluación. La respuesta se definirá como “Muchísimo mejor” o “Mucho mejor” en la IGP-C.
El parámetro principal de la eficacia 2 es una combinación de parámetros del síndrome de fibromialgia. Se comparará el porcentaje de sujetos de cada grupo de tratamiento que cumplan los 3 criterios de respuesta siguientes con el fin de valorar la eficacia del tratamiento con Xyrem (oxibato sódico) con respecto al síndrome de fibromialgia.
• Gravedad del dolor: la gravedad del dolor general se valorará según los datos de la EVA del dolor registrados 3 veces al día por el sujeto en un diario electrónico. En la EVA del dolor, la respuesta se definirá como una reducción en el dolor medio superior o igual al 20% desde periodo inicial hasta alcanzar el criterio de valoración.
• Funcionalidad (cuestionario del impacto de la fibromialgia). Se valorará el cambio desde el periodo inicial hasta alcanzar el criterio de valoración. La respuesta se definirá como una reducción superior o igual al 20% en la puntuación total del CIF desde el periodo inicial hasta alcanzar el criterio de valoración. Por ejemplo, si un sujeto tiene una puntuación de 40 en el CIF que complete en periodo inicial, tendrá que tener una puntuación de 32 o menos en el CIF que complete en el punto final de evaluación para que se considere que ha respondido.
• Impresión global del paciente sobre su evolución: la impresión del sujeto con respecto a la mejora general en sus síntomas de fibromialgia se valorará mediante el cuestionario IGP-C completado al final de la evaluación. La respuesta se definirá como “Muchísimo mejor” o “Mucho mejor” en la IGP-C.
El parámetro principal de la eficacia 2 no se someterá a prueba a menos que el parámetro principal de la eficacia 1 demuestre que hay una diferencia terapéutica significativa a favor del tratamiento activo con Xyrem (oxibato sódico).
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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