| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Portal hypertension, HVPG |
| Pfortaderhochdruch, HVPG |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High bloodpressure in the liver vessel |
| Hochdruch in der Lebervene |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036200 |
| E.1.2 | Term | Portal hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024667 |
| E.1.2 | Term | Liver cirrhosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the optimal dose of udenafil tablets for treatment of portal hypertension in patients with liver cirrhosis.
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| Dosisfindung der optimalen Dosierung von Udenafil zur Behandlung von Pfortaderhochdruck bei Patienten mit Leberzirrhose |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of a dose range of udenafil 12.5 to 100 mg/day administered for portal hypertension in patients with liver cirrhosis.
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| Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der Dosierungen von 12.5 bis 100 mg / täglich bei Patienten mit Leberzirrhose |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed informed consent.
2. Man or woman between 18 and 70 years of age.
3. Compensated liver cirrhosis as proven by clinical findings, laboratory tests, and ultrasound.
4. Liver cirrhosis as proven by histology (histology within 5 years prior to Baseline visit) or FibroScan (facultative) or by unequivocal clinical, radiological and laboratory signs.
5. Clinically significant portal hypertension defined as HVPG ≥ 12 mm Hg.
6. Low risk of bleeding characterized by no or small (< 5 mm in diameter) oesophageal varices proven by endoscopy (previous full variceal banding ligation or obliterative sclerotherapy as primary or secondary prophylaxis for variceal haemorrhage allowed).
7. Women of child-bearing potential have to apply double barrier methods of contraception (e.g. oral contraception with condom). The investigator is responsible for determining whether the patient has adequate birth control for study participation.
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Einschlusskriterien:
1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Mann oder Frau, zwischen 18 und 70 Jahren alt.
3. Kompensierte Leberzirrhose, bestätigt durch klinischen Befund, Labortests und Ultraschalluntersuchungen.
4. Leberzirrhose bestätigt durch histologische Daten (histologische Untersuchung innerhalb von 5 Jahren vor Baseline) oder FibroScan (fakultativ) oder durch eindeutige klinische, radiologische und Laborbefunde.
5. Klinisch signifikante portale Hypertension mit einem HVPG ≥ 12 mm Hg.
6. Endoskopisch belegtes geringes Blutungsrisiko durch keine oder nur kleine (< 5 mm im Durchmesser) Oesophagusvarizen (Vorherige Varizenligatur oder obliterative Sklerosierungstherapie als primäre oder sekundäre Prophylaxe gegen Varizenblutungen sind erlaubt).
7. Gebärfähige Frauen müssen die doppelte Barrieremethode anwenden (z.B. orale Kontrazeption zusammen mit Kondom) oder eine äußerst effektive Methode zur Empfängnisverhütung (d.h. mit einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % pro Jahr bei korrekter Anwendung), z.B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeption, einige Intrauterinpessare (IUPs), die Patientin ist sexuell abstinent oder führt eine monogame Beziehung zu einem vasektomierten Partner. Ob die praktizierte Methode zur Empfängnisverhütung im Rahmen der Studienteilnahme ausreichend ist, liegt im Ermessen des Prüfarztes.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Child-Pugh C.
2. Existing transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) or surgical shunt.
3. Splenic or portal vein thrombosis by Doppler ultrasonography, magnetic resonance imaging.
4. Gastric/duodenal varices with bleeding stigmata (red colour sign or clot) or gastric/duodenal varices with history of bleeding.
5. Large oesophageal varices (≥ 5 mm in diameter).
6. Alcoholic hepatitis.
7. Hepatic encephalopathy ≥ stage 2.
8. Ascites present at Baseline visit.
9. Total Bilirubin > 3 mg/dl.
10. Bleeding disorder, INR > 2.
11. Active peptic ulceration.
12. Positive HIV serology
13. Anatomical deformation of the penis or penile implants.
14. Predisposing priapism, sickle cell anaemia or trait, thrombocythaemia, polycythaemia, prone to venous thrombosis (immobility, surgery of pelvis, abdomen, hip, thrombophilia, history of thrombosis etc.), hyperviscosity syndrome (increased blood viscosity in particular due to polymers typical in multiple myeloma, polycythemia vera, Raynaud’s phenomenon, Waldenström’s macroglobulinemia).
15. Known hereditary degenerative retinal disorders, including retinitis pigmentosa.
16. Previous episode of NAION.
17. Renal failure (GFR < 60 ml/min/1.73 m²).
18. QTc prolongation (QTc>440 ms) or treatment with QTc interval-increasing medications.
19. Heart failure (NYHA II-IV).
20. Angina pectoris.
21. History of myocardial infarction, stroke or life-threatening arrhythmia.
22. Aortic stenosis.
23. Resting hypotension (systolic blood pressure [SBP]/diastolic blood pressure [DBP] < 90/60 mm Hg), uncontrolled hypertension (SBP/DBP > 170/100 mm Hg).
24. Symptomatic hypotension (e.g. fainting) following alpha-blocker administration
25. Bacterial infection (positive blood, urine or ascites cultures; or ascites with leucocytes ≥ 500/µl or PMN ≥ 250/µl) within 2 weeks prior to Baseline visit.
26. Drugs that may have an effect on splanchnic haemodynamics/portal pressure, e.g. β-blockers, clonidine, prazosin, nitrates, and any other antihypertensive treatment within 2 weeks prior to Baseline visit (Exception: losartan within 4 weeks prior to Baseline visit).
27. Concomitant treatment with β-blockers, calcium channel blockers, clonidine, prazosin, nitrates, molsidomine, any antihypertensive treatment and any drug which may have an effect on splanchnic haemodynamics/portal pressure.
28. Concomitant treatment with vasopressin or somatostatin and their derivatives and analogues.
29. Concomitant treatment with platelet aggregation inhibitors, e.g. aspirin, heparin.
30. Concomitant treatment with other PDE-5 inhibitors, e.g. sildenafil, tadalafil or vardenafil.
31. Treatment with ketoconazole or other CYP3A inhibitors or inducers, consumption of grapefruit juice.
32. Active hepatocellular cancer or a history of hepatocellular cancer (to be excluded by ultrasound and tumour markers).
33. Active malignancy other than hepatocellular cancer or treatment with anticancer drugs during the last 5 years. Patients with a history of cancer other than hepatocellular cancer and at least five years of uneventful follow up and no signs of recurrence may be eligible.
34. Severe co-morbidity substantially reducing life expectancy.
35. Known intolerance/hypersensitivity/resistance to study drug or drugs of similar chemical structure or pharmacological profile.
36. Doubt about the patient’s cooperation, e.g. because of addiction to alcohol or drugs.
37. Existing or intended pregnancy or breast-feeding.
38. Participation in another clinical study within the last 30 days, simultaneous participation in another clinical study, or previous participation in this study
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Child-Pugh C.
2. Bestehender transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPS) oder chirurgischer Shunt.
3. Milz- oder Portalvenen-Thrombose, bestätigt durch Doppler-Ultraschall, bildgebende Magnetresonanztomographie.
4. Varizen im Magen/Zwölffingerdarm mit Blutungsstigmata (Rotfärbung oder Blutgerinnsel) oder Varizen im Magen/Zwölffingerdarm mit Blutungen in der Anamnese.
5. Große Ösophagusvarizen (≥ 5 mm im Durchmesser).
6. Alkoholbedingte Hepatitis.
7. Hepatische Enzephalopathie ≥ Stadium 2.
8. Aszites bei Baseline.
9. Gesamt Bilirubin > 3 mg/dl.
10. Blutgerinnungsstörung, INR > 2.
11. Aktive peptische Ulzeration.
12. Positive HIV-Serologie.
13. Anatomische Deformation des Penis oder Penis-Implantate.
14. Prädisposition für Priapismus, Sichelzellanämie oder genetische Prädisposition hierfür, Thrombozythämie, Polyzythämie, Neigung zu Venenthrombosen, Hyperviskositätssyndrom (erhöhte Blutviskosität, insbesondere verursacht durch Polymere die typisch sind für Multiples Myelom, Polyzythämie, Morbus Raynaud, Morbus Wandenström.
15. Bekannte angeborene degenerative Netzhauterkrankung, einschließlich Retinitis pigmentosa.
16. Vorherige Episode einer nicht-arteriellen ischämischen Optikusneuropathie (NAION).
17. Niereninsuffizienz (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).
18. QTc-Verlängerung >440 ms oder Behandlung mit QTc-Intervall-verlängernder Medikation.
19. Herzinsuffizienz (NYHA II-IV).
20. Angina pectoris.
21. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder lebensgefährliche Arrhythmie in der Anamnese.
22. Aortenstenose.
23. Niedriger Blutdruck in Ruhe (systolischer Blutdruck [SBP]/Diastolischer Blutdruck [DBP] < 90/60 mm Hg), nicht kontrollierter Bluthochdruck (SBP/DBP > 170/100 mm Hg).
24. Bakterielle Infektion (positiver Befund in Blut, Urine oder Aszites-Kulturen; oder Aszites mit Leukozyten ≥ 500/µl oder PMN ≥ 250/µl) innerhalb der letzten 2 Wochen vor Baseline.
25. Medikamente, die einen Einfluß haben auf viszerale Hämodynamik / Pfortaderdruck, z. B. β-Blocker, Clonidin, Prazosin, Nitrate und jegliche antihypertensive Behandlung innerhalb der letzten 2 Wochen vor Baseline (Ausnahme: Losartan innerhalb der letzten 4 Wochen vor Baseline).
26. Begleitende Behandlung mit β-Blockern, Calcium-Blockern, Clonidin, Prazosin, Nitrate, Molsidomin, jegliche antihypertensive Behandlung und jegliche Medikamente, die einen Einfluss haben können auf viszerale Hämodynamik/portale Hypertension.
27. Begleitende Behandlung mit Vasopressin oder Somatostatin und ihren Derivaten/Analoga.
28. Begleitende Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern, z.B. Aspirin, Heparin.
39. Begleitende Behandlung mit anderen PDE-5-Inhibitoren, z.B. Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil.
30. Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A-Inhibitoren oder -aktivatoren, Konsum von Grapefruit Saft.
31. Aktives Leberkarzinom oder Leberkarzinom in der Anamnese (Ausschluss durch Ultraschall und Tumormarker).
32. Andere maligne Erkrankungen als Leberkarzinom oder medikamentöse Krebstherapie innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen außer Leberkarzinom in der Anamnese, die seit mindestes 5 Jahren ohne weitere Probleme als erfolgreich behandelt gelten und bei denen kein erneutes Auftreten der malignen Vorerkrankung belegbar ist, können in die Studie eingeschlossen werden.
33. Schwerwiegende, die Lebenserwartung deutlich verkürzende Erkrankungen.
34. Bekannte Unverträglichkeit/Hypersensitivität/Resistenz gegen die Studienmedikation oder chemische sowie pharmakologische Äquivalente.
35. Zweifel an der Kooperation des Patienten, z.B. aufgrund von Alkohol- oder Drogenabhängigkeit.
36. Bekannte oder geplante Schwangerschaft oder Stillen.
37. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 30 Tage oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, oder vorherige Teilnahme an dieser Studie
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Hepatic venous pressure gradient (HVPG):
Rate of response defined as final HVPG reduction to ≤ 12 mm Hg or by ≥ 20% compared to Baseline.
HVPG (measurements to be performed in triplicate) determined pre-dose and one hour post-dose at Baseline, after one week, i.e. last day of pilot phase and after 1-week of treatment in the double-blind phase, and at the final/withdrawal visit of the double-blind phase.
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Lebervenendruckgradient (HVPG):
Die Responserate ist bestimmt durch die Senkung des finalen HVPG auf ≤ 12 mm Hg oder um ≥ 20 % bezogen auf Baseline.
HVPG (3fache Messung): Bestimmung erfolgt vor Dosierung und 1 Stunde nach Dosierung bei Baseline, nach einer Woche, d.h. am letzten Tag der offenen Pilotphase und nach 1-wöchiger Behandlung in der doppel-blinden Phase und beim Abschlussbesuch der doppel-blinden Phase.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Rate of patients with final HVPG reduction to ≤ 12 mm Hg or by
≥ 10% compared to Baseline
• Rate of patients with final HVPG reduced to ≤ 12 mm Hg1
• Rate of patients with final HVPG reduction by ≥ 20% with final
HVPG > 12 mm Hg1
• Rate of patients with final HVPG reduction by ≥ 10% with final
HVPG > 12 mm Hg
Dr. Falk Pharma GmbH Clinical Study Protocol Page 8 of 79
Project No.: UDT-1/PHT Version 3.2/13.02.2008 incl. Amendments 1 and 2 CONFIDENTIAL
EudraCT No.: 2006-006393-14 FINAL
UDT01_CSP_v3.2_080213
• Rate of patients with final HVPG reduction of ≥ 10% (≥ 20%)
compared to Baseline
• Rate of patients with increase in hepatic blood flow by ≥ 20%
compared to Baseline
• Changes in liver function
• Changes in haemodynamic parameters (Doppler ultrasonography):
- Diameter of the portal vein
- Maximal and time-averaged mean blood velocity
- Flow volume in the portal and splenic veins
- Resistivity indices in the common hepatic artery, splenic artery,
celiac trunk and superior mesenteric artery |
Sekundäre Hypothesen:
• Anzahl der Patienten mit einer Reduktion des finalen HVPG auf ≤ 12 mm Hg oder um ≥ 10 % bezogen auf Baseline
• Anzahl der Patienten mit einer Reduktion des finalen HVPG auf ≤ 12 mm Hg
• Anzahl der Patienten mit einer Reduktion des finalen HVPG um ≥ 20 % mit einem finalen HVPG > 12 mm Hg
• Anzahl der Patienten mit einer Reduktion des finalen HVPG um ≥ 10 % mit einem finalen HVPG > 12 mm Hg
• Anzahl der Patienten mit einer Reduktion des finalen HVPG um ≥ 10 % (≥ 20 %) bezogen auf Baseline
• Anzahl der Patienten mit einem Anstieg der Leberdurchblutung um ≥ 20 % bezogen auf Baseline
• Veränderungen der Leberfunktion
• Veränderungen folgender hämodynamischer Parameter (Doppler-Ultrasonographie):
- Durchmesser der Portalvene
- Maximale und über die Zeit gemittelte mittlere Blutflussgeschwindigkeit
- Flußvolumen in Portal- und Visceralvenen
- Widerstandsindex der Arteria hepatica communis, Arteria lienalis,
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Unterschiedliche Dosierungen von Udenafil (12.5mg; 25mg; 50mg; 75mg; 100mg) |
| Different Doses of Udenafil (12.5mg; 25mg; 50mg; 75mg; 100mg) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient out (LPO) |
| Abschlußbesuch des letzten Patienten |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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