Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Parallel, Placebo or Amlodipine-Controlled Study of the Effects of Losartan on Proteinuria in Pediatric Patients With or Without Hypertension
Summary
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EudraCT number |
2006-006415-74 |
Trial protocol |
NO LT HU ES GB DE Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
31 Mar 2011
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Apr 2016
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First version publication date |
10 Apr 2015
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0954-326
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00568178 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000008-PIP01-07 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Mar 2011
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Mar 2011
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to study the safety and efficacy of losartan compared to placebo (nonhypertensives) or amlodipine (hypertensives) on reduction of proteinuria in children and adolescents up to 17 years of age with hypertension (if ≥6 years old) and without hypertension (if ≥1 year old).
The study included a 12-week double-blind treatment phase and a 36-month open-label extension phase. Participants who completed or discontinued the initial 12-week phase of the study and who opted to participate in the open label extension phase were randomized to either losartan or enalapril at a dose of the investigator's choosing for the duration of the extension. The open label extension was designed to continue until the 100th participant completed 3 years of follow-up. Thus, participants were in the extension for varying durations based upon the time of their enrollment.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 May 2007
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
3 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Guatemala: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Panama: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Puerto Rico: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 11
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Worldwide total number of subjects |
306
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EEA total number of subjects |
60
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
13
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Children (2-11 years) |
154
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Adolescents (12-17 years) |
139
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
As of March 2011, the study was completed. Phase III First Patient In: 21Jun07; Last Patient Last Visit (double-blind base study): 16Sep08; and (open-label extension): 31Mar11. The study included 52 centers (USA, Europe, Latin America, and Asia) and participants included children aged 6-17 (hypertensive) or 1-17 (normotensive) with proteinuria. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
During a 4-week, single-blind run-in participants received losartan placebo (normotensive) or amlodipine (hypertensive) and underwent wash-out of anti-hypertensive agents. To qualify for randomization, participants had to have a mean urine Pr/Cr ratio of ≥0.3 gram/gram (gm/gm) derived from baseline urine samples. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Double Blind Base Study
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Losartan Double Blind Normotensive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Normotensive participants who were randomized to losartan. Losartan dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan suspension dosing: 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Losartan Potassium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Cozaar®
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Either tablets (25 or 50 mg) or liquid suspension (2.5 mg/mL) were administered. Liquid suspension prepared using losartan 50 mg tablets for participants who weighed less than 25 kilograms (kg) or for those participants unable to swallow tablets.
Losartan Use During the Double-Blind Treatment Phase: Losartan suspension dosing at 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks; or losartan placebo.
Losartan Use During the Treatment Extension Phase: Dose modifications of the drug were left up to the discretion of the Investigators based on each participant's level of tolerance.
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Arm title
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Placebo Double Blind Normotensive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Normotensive participants who were randomized to losartan placebo. Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Losartan Potassium Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Either placebo tablets (25 or 50 mg) or placebo liquid suspension (2.5 mg/mL) were administered orally for 12 weeks. Placebo liquid suspension prepared using losartan placebo 50 mg tablets for participants who weighed less than 25 kilograms (kg) or for those participants unable to swallow tablets. Participants randomized to losartan placebo had a sham titration at the 2 week visit.
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Arm title
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Losartan Double Blind Hypertensive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Hypertensive patients who were randomized to receive losartan and amlodipine placebo for 12 weeks. Losartan dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Amlodipine placebo dispensed as suspension for duration of study. Losartan suspension dosing: 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. Amlodipine placebo suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Losartan Potassium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Cozaar®
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Either tablets (25 or 50 mg) or liquid suspension (2.5 mg/mL) were administered. Liquid suspension prepared using losartan 50 mg tablets for participants who weighed less than 25 kilograms (kg) or for those participants unable to swallow tablets.
Losartan Use During the Double-Blind Treatment Phase: Losartan suspension dosing at 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks; or losartan placebo.
Losartan Use During the Treatment Extension Phase: Dose modifications of the drug were left up to the discretion of the Investigators based on each participant's level of tolerance.
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Investigational medicinal product name |
Amlodipine Besylate Placebo Suspension
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Liquid suspension prepared using amlodipine besylate placebo tablets (1 mg/mL) administered orally for 12 Weeks.
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Arm title
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Amlodipine Double Blind Hypertensive | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Hypertensive patients who were randomized to receive amlodipine and losartan placebo for 12 weeks. Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. Amlodipine suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Amlodipine Besylate Suspension
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Liquid suspension prepared using amlodipine besylate 5 mg tablets (1 mg/mL) administered orally. Starting dose 0.05 or 0.1 mg/kg/day and titrated to 0.2 mg/kg/day (5 mg maximum dose) per day for 12 Weeks.
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Investigational medicinal product name |
Losartan Potassium Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Either placebo tablets (25 or 50 mg) or placebo liquid suspension (2.5 mg/mL) were administered orally for 12 weeks. Placebo liquid suspension prepared using losartan placebo 50 mg tablets for participants who weighed less than 25 kilograms (kg) or for those participants unable to swallow tablets. Participants randomized to losartan placebo had a sham titration at the 2 week visit.
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Period 2
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Period 2 title |
Open Label Extension
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Losartan Open Label Extension | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All participants who completed the 12-week DB treatment phase (or discontinued early due to increased proteinuria) were invited to participate in the open-label extension and were randomized in a 1:1 ratio to either losartan or enalapril. Dosing of study medication during the extension phase of the study was at the investigator’s discretion. Losartan 25-mg and 50-mg tablets were available for participants able to swallow tablets. For participants unable to swallow tablets, or who weighed <25 kg, losartan suspension (2.5 mg/ml) was prepared. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Losartan Potassium
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Cozaar®
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Either tablets (25 or 50 mg) or liquid suspension (2.5 mg/mL) were administered. Liquid suspension prepared using losartan 50 mg tablets for participants who weighed less than 25 kilograms (kg) or for those participants unable to swallow tablets.
Losartan Use During the Double-Blind Treatment Phase: Losartan suspension dosing at 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks; or losartan placebo.
Losartan Use During the Treatment Extension Phase: Dose modifications of the drug were left up to the discretion of the Investigators based on each participant's level of tolerance.
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Arm title
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Enalapril Open Label Extension | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
All participants who completed the 12-week DB treatment phase (or discontinued early due to increased proteinuria) were invited to participate in the open-label extension and were randomized in a 1:1 ratio to either losartan or enalapril. Dosing of study medication during the extension phase of the study was at the investigator’s discretion. Enalapril 2.5-, 5-, 10-, and 20-mg tablets were available for participants able to swallow tablets. For participants unable to swallow tablets, or who weighed <25 kg, enalapril suspension (1 mg/mL) was prepared. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Enalapril Maleate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet and powder for oral solution
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Enalapril 2.5-, 5-, 10-, and 20-mg tablets or enalapril suspension (1 mg/mL prepared from 20 mg tablet), oral administration, once daily for 36 months.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: After completing or discontinuing early from the DB study, participants could join an optional OL losartan versus enalapril extension. Of 306 participants who began the DB study, 268 participants continued in the extension. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Double Blind Base Study
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Losartan Double Blind
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
“Losartan Double Blind” group includes the following: Normotensive participants (1 to 17 years of age) who were randomized to losartan in the double-blind and Hypertensive participants (6 to 17 years of age) who were randomized to losartan & amlodipine placebo in the double-blind. Participants were assigned to a normotensive or hypertensive group based on clinical profile.
Losartan therapy was administered orally, in tablet or suspension form, at an initial dose of approximately 0.7 mg/kg once daily (up to 50 or 100 mg total daily dose, weight-dependent).
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Subject analysis set title |
Amlodipine/Placebo Double Blind
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
"Amlodipine/Placebo Double Blind" group includes the following: Normotensive participants randomized to losartan placebo in the double-blind and Hypertensive participants randomized to amlodipine and losartan placebo in the double-blind. Participants were assigned to a normotensive or hypertensive group based on clinical profile.
Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (patients <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (patients ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks.
Amlodipine dispensed as suspension for duration of study. Amlodipine suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Losartan Double Blind Normotensive
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Reporting group description |
Normotensive participants who were randomized to losartan. Losartan dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan suspension dosing: 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. | ||
Reporting group title |
Placebo Double Blind Normotensive
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Reporting group description |
Normotensive participants who were randomized to losartan placebo. Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. | ||
Reporting group title |
Losartan Double Blind Hypertensive
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Reporting group description |
Hypertensive patients who were randomized to receive losartan and amlodipine placebo for 12 weeks. Losartan dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Amlodipine placebo dispensed as suspension for duration of study. Losartan suspension dosing: 0.7 milligram/kilograms/day (mg/kg/day) titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. Amlodipine placebo suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks. | ||
Reporting group title |
Amlodipine Double Blind Hypertensive
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Reporting group description |
Hypertensive patients who were randomized to receive amlodipine and losartan placebo for 12 weeks. Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (participants <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (participants ≥50 kg) for 12 weeks. Amlodipine suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks. | ||
Reporting group title |
Losartan Open Label Extension
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Reporting group description |
All participants who completed the 12-week DB treatment phase (or discontinued early due to increased proteinuria) were invited to participate in the open-label extension and were randomized in a 1:1 ratio to either losartan or enalapril. Dosing of study medication during the extension phase of the study was at the investigator’s discretion. Losartan 25-mg and 50-mg tablets were available for participants able to swallow tablets. For participants unable to swallow tablets, or who weighed <25 kg, losartan suspension (2.5 mg/ml) was prepared. | ||
Reporting group title |
Enalapril Open Label Extension
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Reporting group description |
All participants who completed the 12-week DB treatment phase (or discontinued early due to increased proteinuria) were invited to participate in the open-label extension and were randomized in a 1:1 ratio to either losartan or enalapril. Dosing of study medication during the extension phase of the study was at the investigator’s discretion. Enalapril 2.5-, 5-, 10-, and 20-mg tablets were available for participants able to swallow tablets. For participants unable to swallow tablets, or who weighed <25 kg, enalapril suspension (1 mg/mL) was prepared. | ||
Subject analysis set title |
Losartan Double Blind
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
“Losartan Double Blind” group includes the following: Normotensive participants (1 to 17 years of age) who were randomized to losartan in the double-blind and Hypertensive participants (6 to 17 years of age) who were randomized to losartan & amlodipine placebo in the double-blind. Participants were assigned to a normotensive or hypertensive group based on clinical profile.
Losartan therapy was administered orally, in tablet or suspension form, at an initial dose of approximately 0.7 mg/kg once daily (up to 50 or 100 mg total daily dose, weight-dependent).
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Subject analysis set title |
Amlodipine/Placebo Double Blind
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
"Amlodipine/Placebo Double Blind" group includes the following: Normotensive participants randomized to losartan placebo in the double-blind and Hypertensive participants randomized to amlodipine and losartan placebo in the double-blind. Participants were assigned to a normotensive or hypertensive group based on clinical profile.
Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (patients <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (patients ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks.
Amlodipine dispensed as suspension for duration of study. Amlodipine suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks
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End point title |
Double-Blind Treatment Phase: Percentage Change From Baseline in Urinary Protein/Creatinine (Pr/Cr) Ratio (gm/gm) at Week 12 | ||||||||||||
End point description |
Change in urinary protein excretion, determined as urinary Pr/Cr ratio compared to baseline (BL), after approximately twelve weeks of treatment. BL was defined as values obtained at Visit 3, Week (-1) during the Single Blind Run-in period.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and Week 12
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Notes [1] - Randomized participants who took ≥1 dose of study drug and had BL and post randomization measurement [2] - Randomized participants who took ≥1 dose of study drug and had BL and post randomization measurement |
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Statistical analysis title |
DB Treatment:Percent Change From BL in Pr/Cr Ratio | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analyzed using a mixed model for the change from BL in urinary protein excretion (on a logarithmic scale) with fixed effect terms for treatment, stratification factors, time, treatment by time interaction and BL urinary protein excretion (on log scale). A random effect for patient and an unstructured variance-covariance was used. This repeated measurements model for the change from BL in urinary protein excretion included measurements taken at Weeks 4, 8, and 12 (or early discontinuation).
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Comparison groups |
Amlodipine/Placebo Double Blind v Losartan Double Blind
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Number of subjects included in analysis |
302
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
≤ 0.001 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.54 | ||||||||||||
upper limit |
0.74 | ||||||||||||
Notes [3] - Primary hypothesis was addressed based on the ratio of geometric means (obtained after antilog transformation of the difference in LS-means) at week 12, with its 95% confidence interval and associated p-value. Geometric means (obtained after antilog transformation of the LS-means), along with the percent change and its 95% confidence interval in each treatment group were presented. |
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End point title |
Open Label Extension: Percentage Change From Baseline of Urinary Pr/Cr Ratio (gm/gm) at Month 36 | ||||||||||||
End point description |
Change in urinary protein excretion, determined as urinary Pr/Cr ratio compared to baseline, after approximately three years of treatment. Baseline for efficacy data in the extension was defined as the last value obtained in the double-blind treatment phase.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and Month 36
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Notes [4] - Randomized participants who took ≥1 dose of study drug and had BL and post randomization measurement [5] - Randomized participants who took ≥1 dose of study drug and had BL and post randomization measurement |
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Statistical analysis title |
Extension: Percent Change From BL in Pr/Cr Ratio | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in urinary protein excretion (on logarithmic scale) analyzed using a mixed model with fixed-effect terms for treatment, time, treatment by time interaction, stratum, and BL urinary protein excretion (on logarithmic scale, with BL defined as the last value observed in double-blind study). A random effect for patient and an unstructured variance-covariance were used.
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Comparison groups |
Losartan Open Label Extension v Enalapril Open Label Extension
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Number of subjects included in analysis |
260
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [6] | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Geometric Mean Ratio | ||||||||||||
Point estimate |
1.18
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.86 | ||||||||||||
upper limit |
1.6 | ||||||||||||
Notes [6] - Repeated measurements model for the change from BL in urinary protein excretion included measurements taken at months 6, 12, 18, 24, 30, and 36. Geometric means and the ratio of geometric means (obtained after antilog transformation of the difference in LS-means) with 95% confidence interval at all these time points were presented. |
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End point title |
Open Label Extension: Change From Baseline in Glomerular Filtration Rate (GFR) at Month 36 | ||||||||||||
End point description |
GFR was measured at months 6, 12, 18, 24, 30 and 36. GFR was based on creatinine clearance (mL/min/1.73 m^2), as determined by the Schwartz formula:
GFR = 0.55 x height (cm) / Serum creatinine (mg/dL) [Note: For male participants, ages 13 to 17 years, 0.70 was used as the multiplier in place of 0.55].
GFR values were compared to the baseline GFR measure. Baseline in regard to the extension was defined as the last value obtained in the double-blind treatment phase.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline and Month 36
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Notes [7] - All participants with ≥1 study dose, 1 BL measurement and a post-randomization measurement. [8] - All participants with ≥1 study dose, 1 BL measurement and a post-randomization measurement. |
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Statistical analysis title |
Extension: Change from BL in GFR at Month 36 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in GFR analyzed using a mixed model with fixed-effect terms for treatment, time, treatment by time interaction, stratum, and BL GFR. A random effect for participant and an unstructured variance-covariance were used. This repeated measurements model for the change from BL in GFR included measurements taken at months 6, 12, 18, 24, 30, and 36. LS-means and difference in LS-means with 95% confidence interval at all these timepoints were presented.
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Comparison groups |
Losartan Open Label Extension v Enalapril Open Label Extension
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Number of subjects included in analysis |
254
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||
Point estimate |
-3.8
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-15.2 | ||||||||||||
upper limit |
7.6 |
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End point title |
Double-Blind Treatment Phase: Change From Baseline in Systolic Blood Pressure (SBP) in Hypertensive Participants at Week 12 [9] | ||||||||||||
End point description |
SBP was measured in hypertensive participants at week 4, week 8 and week 12 (or early discontinuation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 12
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Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: A subgroup analysis was performed to study the effect of losartan and amlodipine on blood pressure in pediatric participants with proteinuria and hypertension. As a result, only the DB hypertensive arms were included in the analysis. |
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Notes [10] - Hypertensive participants randomized to losartan in DB and receiving ≥1 dose of study therapy. [11] - Hypertensive participants randomized to amlodipine in DB and receiving ≥1 dose of study therapy. |
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Statistical analysis title |
Change from BL in SBP at Week 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The change from baseline in systolic blood pressure was analyzed using a mixed model similar to the primary endpoint, overall and for normotensive and hypertensive participants separately.
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Comparison groups |
Losartan Double Blind Hypertensive v Amlodipine Double Blind Hypertensive
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Number of subjects included in analysis |
60
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||
Point estimate |
-5.4
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-9.9 | ||||||||||||
upper limit |
-1 |
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End point title |
Double-Blind Treatment Phase: Change From Baseline in Diastolic Blood Pressure (DBP) in Hypertensive Participants at Week 12 [12] | ||||||||||||
End point description |
DBP was measured in hypertensive participants at week 4, week 8 and week 12 (or early discontinuation).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and Week 12
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Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: A subgroup analysis was performed to study the effect of losartan and amlodipine on blood pressure in pediatric participants with proteinuria and hypertension. As a result, only the DB hypertensive arms were included in the analysis. |
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Notes [13] - Hypertensive participants randomized to losartan in DB and receiving ≥1 dose of study therapy. [14] - Hypertensive participants randomized to amlodipine in DB and receiving ≥1 dose of study therapy. |
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Statistical analysis title |
Change from BL in DBP at Week 12 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The change from baseline in diastolic blood pressure was analyzed using a mixed model similar to the primary endpoint, overall and for normotensive and hypertensive participants separately.
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Comparison groups |
Losartan Double Blind Hypertensive v Amlodipine Double Blind Hypertensive
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Number of subjects included in analysis |
60
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in LS Means | ||||||||||||
Point estimate |
-4.6
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-9.2 | ||||||||||||
upper limit |
-0.1 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Double-blind base study: From Day 1 through Week 14 (double-blind treatment phase plus post-study visit)
Open-Label Extension: From end of DB (Week 12) up to 36 months
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Adverse event reporting additional description |
All Subjects as Treated, Base and Extension Combined
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
13.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Losartan: Double-Blind Base Study
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Reporting group description |
“Losartan Double Blind” group includes the following: Normotensive participants (1 to 17 years of age) who were randomized to losartan in the double-blind and Hypertensive participants (6 to 17 years of age) who were randomized to losartan & amlodipine placebo in the double-blind. Participants were assigned to a normotensive or hypertensive group based on clinical profile. Losartan therapy was administered orally, in tablet or suspension form, at an initial dose of approximately 0.7 mg/kg once daily (up to 50 or 100 mg total daily dose, weight-dependent). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Amlodipine/Placebo: Double-Blind Base Study
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Reporting group description |
"Amlodipine/Placebo Double Blind" group includes the following: Normotensive participants randomized to losartan placebo in the double-blind and Hypertensive participants randomized to amlodipine and losartan placebo in the double-blind. Participants were assigned to a normotensive or hypertensive group based on clinical profile. Losartan placebo dispensed as tablets or suspension depending on participant weight and ability to swallow tablets. Losartan placebo tablet dosing: 25 mg/day orally titrated to 50 mg/day (patients <50 kg) OR 50 mg/day orally titrated to 100 mg/day (patients ≥50 kg) for 12 weeks. Losartan placebo suspension dosing: 0.7 mg/kg/day titrated at 2 weeks to 1.4 mg/kg/day orally (maximum 50 mg if <50 kg or 100 mg if ≥50 kg) for 12 weeks. Amlodipine dispensed as suspension for duration of study. Amlodipine suspension dosing: starting dose 0.05 or 0.1 titrated to 0.2 mg/kg/day orally (max 5 mg/day) after 2 weeks if necessary to control blood pressure for 12 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Losartan: Open-Label Extension
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Reporting group description |
All participants who completed the 12-week DB treatment phase (or discontinued early due to increased proteinuria) were invited to participate in the open-label extension and were randomized in a 1:1 ratio to either losartan or enalapril. Dosing of study medication during the extension phase of the study was at the investigator’s discretion. Losartan 25-mg and 50-mg tablets were available for participants able to swallow tablets. For participants unable to swallow tablets, or who weighed <25 kg, losartan suspension (2.5 mg/ml) was prepared. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Enalapril: Open-Label Extension
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Reporting group description |
All participants who completed the 12-week DB treatment phase (or discontinued early due to increased proteinuria) were invited to participate in the open-label extension and were randomized in a 1:1 ratio to either losartan or enalapril. Dosing of study medication during the extension phase of the study was at the investigator’s discretion. Enalapril 2.5-, 5-, 10-, and 20-mg tablets were available for participants able to swallow tablets. For participants unable to swallow tablets, or who weighed <25 kg, enalapril suspension (1 mg/mL) was prepared. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Apr 2007 |
Protocol Amendment 1 (-01) added a provision to the protocol by which an investigator could discontinue a patient early (e.g., after Week 4 or 8) from the double-blind portion of the study based on the patient’s urine protein-to-creatinine ratio and the investigator’s judgment and knowledge of the patient. The patient was then able to directly enter the 2-year, randomized, open-label, enalapril versus losartan extension. |
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14 Apr 2008 |
Extension Amendment 1 (-11) added a provision to the protocol that the extension (originally 2 years for all patients who entered) would continue until 100 patients completed 3 years of follow-up, resulting in patients participating in the extension for varying durations based upon the time of their enrollment. |
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29 Apr 2009 |
Extension Amendment 2 (-12) indicated that a new excipient (Sodium Citrate and Citric Acid Oral Solution USP) would be used in place of Bicitra™ for preparation of the enalapril suspension formulation. This change was necessary because the manufacturer of Bicitra™ discontinued production. After Bicitra™ was used or expired (whichever came first), sites began using Sodium Citrate and Citric Acid Oral Solution USP. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |