Clinical Trial Results:
Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine and oxaliplatin vs. capecitabine alone in locally advanced rectal cancer (PETACC-6)
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Summary
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EudraCT number |
2006-006532-21 |
Trial protocol |
BE GB FR DE |
Global end of trial date |
31 Dec 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
18 May 2017
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First version publication date |
18 May 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
40054-22062
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00766155 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
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Sponsor organisation address |
Avenue E. Mounier 83/11, Brussels, Belgium, 1200
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Public contact |
Project, Budget and Regulatory Dept, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, +32 27441062, regulatory@eortc.be
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Scientific contact |
Project, Budget and Regulatory Dept, European Organisation for Research and Treatment of Cancer, +32 27441062, regulatory@eortc.be
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Dec 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Dec 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To investigate whether the addition of oxaliplatin to preoperative fluoropyrimidine-based chemoradiation and postoperative fluoropyrimidine-based chemotherapy improves disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer.
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Protection of trial subjects |
The responsible investigator ensured that this study was conducted in agreement with either the Declaration of Helsinki (available on the World Medical Association web site (http://www.wma.net)) and/or the laws and regulations of the country, whichever provides the greatest protection of the patient. The protocol had been written, and the study was conducted according to the ICH Harmonized Tripartite Guideline on Good Clinical Practice (ICH-GCP, available online at http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.pdf). The protocol was approved by the competent ethics committee(s) as required by the applicable national legislation.
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Background therapy |
Reference therapy consists of ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends) Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arms during the entire study. | ||
Evidence for comparator |
Over the last decades, important advances have been made in the treatment of rectal cancer. The standard of care has changed from surgery via postoperative multimodalities to the novel standard of preoperative (chemo) radiotherapy. In contrast to preoperative (chemo) radiation, postoperative treatment has no impact on sphincter preservation rates for low-lying lesions and does not allow downstaging of otherwise potentially unresectable T4 tumours. Therefore, preoperative radiation, that was developed since the 1980´s has become the preferred approach in most European countries. The benefit of a preoperative vs. a postoperative approach was confirmed by the German AIO/CAO/ARO-94 trial that compared postoperative to preoperative 5-FU based chemoradiation, followed by adjuvant 5-FU. The radiation dose was 50.4 Gy. Regarding the role of chemotherapy, several studies have indicated that the addition of at least single agent 5-FU to long-term radiation improves local control in both the postoperative and the preoperative setting. In view of these results, preoperative radio-chemotherapy was adopted as standard of care, if long-term preoperative radiation is chosen. IV 5-FU is the present standard fluoropyrimidine in the treatment of rectal cancer in the pre- and postoperative treatment. The substitution of 5-FU by capecitabine is a promising option. Preoperative chemoradiation with capecitabine is well tolerated and shows at least similar effect on histopathological regression (pCR rates) in phase II trials. In adjuvant treatment of stage III colon cancer, capecitabine proved to be at least equivalent to 5-FU/FA in terms of disease-free survival and has become the standard of care if no oxaliplatin-based schedule may be used. | ||
Actual start date of recruitment |
27 Nov 2008
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 147
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 737
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 114
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 13
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Worldwide total number of subjects |
1094
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EEA total number of subjects |
937
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
635
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From 65 to 84 years |
458
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
Between 27/11/2008 and 20/09/2011, patients with rectal adenocarcinoma within 12 cm from the anal verge, T3/4 and/or node-positive, with no evidence of metastatic disease and considered either resectable at the time of entry or expected to become resectable were recruited in 6 countries (Germany, Belgium, France, Israel, Australia and New Zealand). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Each patient considered by the Investigator to be a potential patient for the study underwent the informed consent process. If the patient agreed to participate in the study and an informed consent form was duly completed, dated and signed, then the Investigator assessed the patient’s eligibility for the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Randomization (overall trial) (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cape+RT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Control Arm: capecitabine with radiotherapy before surgery, followed by capecitabine after surgery. ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends) Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arm during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Standard of care | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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Cape+Oxali+RT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Investigational Arm: capecitabine with oxaliplatin and radiotherapy before surgery, followed by capecitabine and oxaliplatin after surgery. ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends), oxaliplatin 50 mg/m² IV on days 1, 8, 15, 22 and 29 Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15 and oxaliplatin 130 mg/ m² IV on day 1, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arms during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Oxaliplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Oxaliplatin was administered as a 1-hour and 2-hour intravenous infusion in the pre- and postoperative regimen of the investigational arm, respectively:
♦ Preoperative treatment: oxaliplatin 50 mg/m² IV on days 1, 8, 15, 22 and 29
♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): oxaliplatin 130 mg/ m² IV on day 1, every three weeks, 6 cycles (begin 6-8 weeks after surgery)
Two forms are available: 10 or 20 mL of concentrate in a glass vial containing 50 or 100 mg oxaliplatin, respectively. Doses for oxaliplatin were administered on the basis of milligrams of drug per square meter of body surface area (BSA) as measured at baseline (mg/m2). The oxaliplatin dose was rounded to the nearest mg.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cape+RT
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Reporting group description |
Control Arm: capecitabine with radiotherapy before surgery, followed by capecitabine after surgery. ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends) Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arm during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cape+Oxali+RT
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Reporting group description |
Investigational Arm: capecitabine with oxaliplatin and radiotherapy before surgery, followed by capecitabine and oxaliplatin after surgery. ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends), oxaliplatin 50 mg/m² IV on days 1, 8, 15, 22 and 29 Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15 and oxaliplatin 130 mg/ m² IV on day 1, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arms during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cape+RT
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Reporting group description |
Control Arm: capecitabine with radiotherapy before surgery, followed by capecitabine after surgery. ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends) Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arm during the entire study. | ||
Reporting group title |
Cape+Oxali+RT
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Reporting group description |
Investigational Arm: capecitabine with oxaliplatin and radiotherapy before surgery, followed by capecitabine and oxaliplatin after surgery. ♦ Preoperative treatment: capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily on days 1-33 (excluding weekends), radiotherapy: 45 Gy, 1.8 Gy on days 1-33 (excluding weekends), oxaliplatin 50 mg/m² IV on days 1, 8, 15, 22 and 29 Optional*: radiotherapy 5.4 Gy on days 36 to 38 using the same fields or as a boost to the primary tumour (3 fractions of 1.8 Gy) with capecitabine 825 mg/m² p.o. twice daily ♦ Surgery (TME) 4-8 weeks after chemoradiation ♦ Postoperative treatment (in patients achieving histopathological R0 or R1 resection): capecitabine 1000 mg/m² p.o. twice daily from the evening of day 1 to the morning of day 15 and oxaliplatin 130 mg/ m² IV on day 1, every three weeks, 6 cycles, (begin 6-8 weeks after surgery) * If centers choose this option they have to adopt it for both arms during the entire study. | ||
Subject analysis set title |
Resected population - Cape+RT
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients randomized to the Cape+RT arm who have started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
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Subject analysis set title |
Resected population - Cape+Oxali+RT
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients randomized to the Cape+Oxali+RT arm who have started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
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Subject analysis set title |
Patients with sphincter preservation feasible - Cape+RT
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients randomized to the Cape+RT arm in whom sphincter preservation was judged feasible at entry on study.
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Subject analysis set title |
Patients with sphincter preservation feasible - Cape+Oxali+RT
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Patients randomized to the Cape+Oxali+RT arm in whom sphincter preservation was judged feasible at entry on study.
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End point title |
Disease-free survival (DFS) rate at 3 years | ||||||||||||
End point description |
Disease-free survival (DFS) is defined as the time interval from randomization to the first event of: loco-regional failure, metastatic recurrence, the appearance of a secondary colorectal cancer or death.
Patients with
♦ R2 resection
♦ a tumour that cannot be resected
♦ distant metastases discovered at the time of surgery
will be considered as failures at the time of surgery.
Patients who have not had any such event at the time of data analysis will be censored at the last date they were known to be event-free. Patients with no follow-up records after baseline will be censored at day 1.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Tumor assessment was performed prior randomization, within 2 weeks before surgery, at surgery, every 6 months for the first three years after end of treatment and every 12 months in year 4 and 5. At time of analysis, median follow-up time was 54.7 months.
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Attachments |
DFS |
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| Notes [1] - Primary analysis is intent-to-treat. [2] - Primary analysis is intent-to-treat. |
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Statistical analysis title |
Primary analysis adjusted | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis of DFS was performed intention-to-treat (all randomized patients were analyzed in the arm they were allocated by randomization). DFS was compared between arms with the Cox’s proportional hazards model adjusted for the stratification factors (except the center): clinical T category (T1-3 vs. T4), clinical nodal status (Nx vs. N0 vs. N1-2), distance from the tumor to the anal verge (≤5 cm vs. >5 cm), method of locoregional staging (EUS+MRI vs. EUS+CTscan vs. MRI alone).
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Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
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Number of subjects included in analysis |
1094
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.768 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.82 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Unadjusted analysis (secondary analysis) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
This secondary analysis was not adjusted for stratification factors.
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Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
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Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.744 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.04
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.83 | ||||||||||||
upper limit |
1.31 | ||||||||||||
|
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End point title |
Pathological down-staging (ypT0-2N0) rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
The assessment was based on the review of the specimen and scoring by the local pathologist. Pathologic examination of the operative specimen was carried out including TNM classification according to the American Joint Committee on Cancer and International Union Against Cancer (sixth edition), the number of examined and involved lymph nodes, and the status of proximal, distal, and circumferential resection margins.
This endpoint is assessable only for the patients in whom a resection was performed. Therefore the patients not operated or not resected were scored as failures in the analysis of this endpoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Histopathological response was assessed within 4-8 weeks after surgery.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| Notes [3] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. [4] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. |
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Statistical analysis title |
Primary analysis (intent-to-treat, adjusted) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis was carried out in the intent-to-treat population by comparing the rates between treatment arms as estimated from fitting a logistic regression model to the data, with adjustment for all the stratification factors but center. The treatment effect was estimated as an odds ratio and its 95% confidence interval was estimated from the logistic model.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.549 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.929
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.731 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.181 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (resected population) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis in the Resected population was performed as supportive analysis. The Resected population was defined as all randomized patients who started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Resected population - Cape+RT v Resected population - Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1042
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.968 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.995
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.779 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.271 | ||||||||||||||||||||
|
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End point title |
Pathological complete remission (ypT0N0) rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
The assessment was based on the review of the specimen and scoring by the local pathologist. Pathologic examination of the operative specimen was carried out including TNM classification according to the American Joint Committee on Cancer and International Union Against Cancer (sixth edition), the number of examined and involved lymph nodes, and the status of proximal, distal, and circumferential resection margins.
This endpoint is assessable only for the patients in whom a resection was performed. Therefore the patients not operated or not resected were scored as failures in the analysis of this endpoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Histopathological response was assessed within 4-8 weeks after surgery.
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||||||||||||||||||||
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| Notes [5] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. [6] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. |
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Statistical analysis title |
Primary analysis (intent-to-treat, adjusted) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis was carried out in the intent-to-treat population by comparing the rates between treatment arms as estimated from fitting a logistic regression model to the data, with adjustment for all the stratification factors but center. The treatment effect was estimated as an odds ratio and its 95% confidence interval was estimated from the logistic model.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.315 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.203
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.84 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.727 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (resected population) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis in the Resected population was performed as supportive analysis. The Resected population was defined as all randomized patients who started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Resected population - Cape+Oxali+RT v Resected population - Cape+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1042
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.227 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Linear | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.25
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.871 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.8 | ||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Tumor regression grade (Dworak) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The assessment was based on the review of the specimen and scoring by the local pathologist. The tumor regression was scored in 4 grades according the Dworak grade of regression.
0 – no regression detectable
1 – minimal regression: dominant tumour mass with obvious fibrosis and/or vasculopathy
2 – moderate regression: dominantly fibrotic changes with few tumour cells or groups
3 – good regression: very few (difficult to find microscopically) tumour cells in fibrotic tissue with or without mucin pools.
4 – total regression: no tumour cells detectable microscopically using standard procedures, only fibrotic mass or mucin pools.
Patients not operated or not resected were scored as failures in the analysis of this endpoint.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Histopathological response was assessed within 4-8 weeks after surgery.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [7] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. [8] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis (intent-to-treat, adjusted) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Tumor regression grade was analyzed with two categories (No/minimal regression versus Moderate/Good/Total regression). The primary analysis was carried out in the intent-to-treat population by comparing the rates between treatment arms as estimated from fitting a logistic regression model to the data, with adjustment for all the stratification factors but center. The treatment effect was estimated as an odds ratio and its 95% confidence interval was estimated from the logistic model.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.087 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.272
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.966 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.678 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (resected population) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis in the Resected population was performed as supportive analysis. The Resected population was defined as all randomized patients who started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Resected population - Cape+RT v Resected population - Cape+Oxali+RT
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1042
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.023 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.4
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
1.05 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.872 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Histopathological R0 resection rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
The assessment was based on the review of the specimen and scoring by the local pathologist. The circumferential margin was considered involved if the tumour extended to within 1 mm of the circumferential resection margin (R1 resection).
R classification was defined as follows:
♦ RX: Presence of residual tumor cannot be assessed
♦ R0: No residual tumor
♦ R1: Microscopic residual tumor
♦ R2: Macroscopic residual tumor.
Patients not operated or not resected were scored as failures in the analysis of this endpoint.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Histopathological response was assessed within 4-8 weeks after surgery.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| Notes [9] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. [10] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis (intent-to-treat, adjusted) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis was carried out in the intent-to-treat population by comparing the rates between treatment arms as estimated from fitting a logistic regression model to the data, with adjustment for all the stratification factors but center. The treatment effect was estimated as an odds ratio and its 95% confidence interval was estimated from the logistic model.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.442
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.268 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.713 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (resected population) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis in the Resected population was performed as supportive analysis. The Resected population was defined as all randomized patients who started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Resected population - Cape+RT v Resected population - Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1042
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.316 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.702
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.346 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.395 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Sphincter preservation rate | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
It was noticed at baseline if according to the surgeon the sphincter can be preserved and after the operation if the sphincter has been preserved.
|
||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [11] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. [12] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. |
|||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis (intent-to-treat, adjusted) | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis was carried out in the intent-to-treat population by comparing the rates between treatment arms as estimated from fitting a logistic regression model to the data, with adjustment for all the stratification factors but center. The treatment effect was estimated as an odds ratio and its 95% confidence interval was estimated from the logistic model.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cape+Oxali+RT v Cape+RT
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.194 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.827
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.622 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.101 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (resected population) | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis in the Resected population was performed as supportive analysis. The Resected population was defined as all randomized patients who started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Resected population - Cape+RT v Resected population - Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1042
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.941 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.012
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.745 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.375 | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (judged feasible at entry) | ||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The endpoint of sphincter preservation rate was compared in the subset of patients in whom sphincter preservation was judged feasible at entry on study.
|
||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Patients with sphincter preservation feasible - Cape+RT v Patients with sphincter preservation feasible - Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
781
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.279 | ||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.794
|
||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.522 | ||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.205 | ||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Perioperative complication rate | ||||||||||||||||||||
End point description |
The perioperative complications were defined as follows:
♦ Any of the following events provided they are due to a severe surgery-related complication (i.e.
wound infection, intra-abdominal infection, severe sepsis, …) requiring: prolongation of hospitalization (discharge >20 days after surgery), re-hospitalization within 30 days of surgery, reoperation under general anaesthesia within 30 days of surgery or death during surgery or within 30 days of surgery.
♦ Other severe pre- or postoperative complications within 30 days of surgery.
♦ >8 weeks delay of surgery due to study treatment-related toxicity; delay being measured between the
end of preoperative chemoradiation and surgery.
♦ Severe pre- or postoperative toxicity of study treatment leading to treatment discontinuation (all drugs
discontinued) or death.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Toxicity and adverse events were collected weekly during and at the end of preoperative treatment, within 2 weeks before surgery, within 4-8 weeks after surgery, before each cycle and at the end of postoperative CT, then 6-monthly for 5 years.
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
| Notes [13] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. [14] - The primary analysis of this endpoint was carried out in the intent-to-treat population. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis (intent-to-treat, adjusted) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis was carried out in the intent-to-treat population by comparing the rates between treatment arms as estimated from fitting a logistic regression model to the data, with adjustment for all the stratification factors but center. The treatment effect was estimated as an odds ratio and its 95% confidence interval was estimated from the logistic model.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.002 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.476
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.149 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.899 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Supportive analysis (resected population) | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis in the Resected population was performed as supportive analysis. The Resected population was defined as all randomized patients who started the allocated pre-operative treatment, were operated and in whom surgical resection of the disease was performed.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Resected population - Cape+RT v Resected population - Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1042
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | ||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.562
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
1.21 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
2.02 | ||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) rate at 3 years | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time interval between the date of randomization and the date of death of any cause. Patients who were still alive when last traced were censored at the date of last follow-up.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Each individual patient was to be followed up for survival for a minimum of 5 years after the end of treatment. At the time of analysis, median follow-up time was 55.39 months in the Cape+RT arm and 54.21 months in the Cape+Oxali+RT arm.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
OS |
||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis adjusted | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis of OS was performed intention-to-treat (all randomized patients were analyzed in the arm they were allocated by randomization). OS was compared between arms with the Cox’s proportional hazards model adjusted for the stratification factors (except the center): clinical T category (T1-3 vs. T4), clinical nodal status (Nx vs. N0 vs. N1-2), distance from the tumor to the anal verge (≤5 cm vs. >5 cm), method of locoregional staging (EUS+MRI vs. EUS+CTscan vs. MRI alone).
|
||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.229 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.2
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.89 | ||||||||||||
upper limit |
1.62 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Unadjusted analysis (secondary analysis) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
This secondary analysis was not adjusted for stratification factors.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.185 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.22
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.91 | ||||||||||||
upper limit |
1.65 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Loco-regional failure rate at 3 years | ||||||||||||
End point description |
Loco-regional failure was defined as local or regional recurrence, a tumor that could not be resected or R2 resection at surgery. Local recurrence was defined as evidence of tumour in the anastomotic or perineal area. Regional recurrence was defined as evidence of tumour in the pelvic or retroperitoneal lymph nodes. Deaths prior to loco-regional failure were considered as a competing risk in the estimation of the cumulative incidence
of loco-regional failure.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Patients were followed for loco-regional failure irrespective of metastatic recurrence or the appearance of a secondary colon cancer. At time of analysis, median follow-up time was 54.7 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Loco-regional failure |
||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis (death competing) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis of loco-regional failure was performed using the competing risk methodology in the
intent-to-treat population. The cumulative incidence of loco-regional failures was estimated and compared between arms by means of an (unadjusted) Gray test. The 3-year cumulative incidence rates were estimated from the curve in each arm and their 95% confidence intervals were calculated.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.334 | ||||||||||||
Method |
Gray test | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary analysis (death censored) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A Cox model adjusted for the stratification factors (but center) was also fitted, to obtain adjusted estimates of the hazard ratio and its 95% confidence interval. Patients who died prior to loco-regional failure were censored at the time of death.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.324 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.51 | ||||||||||||
upper limit |
1.25 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Distant failure rate at 3 years | ||||||||||||
End point description |
Distant failure was defined as the appearance of distant metastases. Deaths prior to distant failure were considered as a competing risk in the estimation of the cumulative incidence of distant metastases.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Patients were followed for distant failure irrespective of the occurrence of loco-regional failure or absence of resection or incompleteness of the tumor resection. At time of analysis, median follow-up time was 54.7 months.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Attachments |
Distant failure |
||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary analysis (death competing) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary analysis of distant failure was performed using the competing risk methodology in the
intent-to-treat population. The cumulative incidence of distant failures was estimated and compared between arms by means of an (unadjusted) Gray test. The 3-year cumulative incidence rates were estimated from the curve in each arm and their 95% confidence intervals were calculated.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Cape+RT v Cape+Oxali+RT
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.369 | ||||||||||||
Method |
Gray test | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary analysis (death censored) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
A Cox model adjusted for the stratification factors (but center) was also fitted, to obtain adjusted estimates of the hazard ratio and its 95% confidence interval. Patients who died prior to distant failure were censored at the time of death.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Cape+Oxali+RT v Cape+RT
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
1094
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.484 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.91
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||
upper limit |
1.19 | ||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected on a CRF to be submitted at pre-specified timepoint : at baseline, weekly during and at the end of preop CT, within 2 weeks before surgery, within 4-8 weeks post surgery, before each cycle and at the end of postop CT.
|
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Adverse event reporting additional description |
CRF for AEs contains pre-specified items + additional boxes for all "other" AEs. AEs are evaluated using CTC grading (version 3.0), SAEs using MedDra (version 19.1). Grade 1-5 CTC AEs are reported. Hematological and biochemical abnormalities are not included. Non-SAEs has not been collected specifically, all AEs will be reported in non-SAE section.
|
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
|
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Dictionary name |
CTC | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
3.0
|
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|
Reporting groups
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Reporting group title |
Cape+RT
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Reporting group description |
The analysis of the safety endpoints “Toxicity” were carried out in the safety population defined as all patients who have started their allocated treatment (at least one dose of the study drug(s) in chemotherapy trials). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cape+Oxali+RT
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Reporting group description |
The analysis of the safety endpoints “Toxicity” were carried out in the safety population defined as all patients who have started their allocated treatment (at least one dose of the study drug(s) in chemotherapy trials). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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28 Jun 2011 |
The protocol was further amended on 28/06/2011 for urgent safety reasons to follow the recommendations of the Data Safety Monitoring Board and highlights the higher toxicity profile of the experimental arm in the informed consent form. In addition,
several protocol modifications were done to make the timelines more close to clinical reality such as baseline evaluation and start of treatment after surgery. It was clarified that endorectal ultrasound at baseline is not necessary when high resolution MRI is also performed and there is also no need for an abdominal US when CT of the abdomen has already been performed for staging. The stratification factor ‘availability of MRI at the center’ was replaced by the method of locoregional staging (EUS+MRI vs. EUS+CTscan vs. MRI alone) in order to stratify randomization for the method actually used to stage the patient at the center (Amendment 5). |
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15 May 2012 |
Amendment 6 dated on 15/05/2012 resolved an existing inconsistency in the definition of the primary endpoint disease free survival with regards to patients achieving histopathological R1 resection. While patients achieving histopathological R0 or R1 resection had to receive postoperative protocol treatment, patients with R1 resection would have been considered as failures for the primary endpoint at the time of surgery. This amendment stipulated that patients with R1 resection will not be considered as failures at the time of surgery in alignment with medical judgment as they may benefit from the postoperative protocol treatment. Other minor clarifications to the definition of the trial endpoints have been given. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
