| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pacientes con cáncer de mama inflamatorio recidivado o refractario que sobreexpresa ErbB2. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021974 |
| E.1.2 | Term | Inflammatory breast cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
El objetivo primario de este estudio es comparar la supervivencia sin progresión entre pazopanib en combinación con lapatinib y lapatinib solo en pacientes con cáncer de mama inflamatorio recidivado o refractario que sobreexpresa ErbB2.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Comparar la supervivencia global (SG) entre los pacientes tratados con la terapia de combinación con lapatinib y pazopanib y los tratadaos con lapatinib solo.
- Comparar la respuesta objetiva (RO, definida como RC + RP) y la duración de la respuesta tras el tratamiento con la combinación de lapatinib y pazopanib frente a lapatinib solo.
- Comparar la seguridad y tolerabilidad de los dos regímenes.
- Comparar las evaluaciones del estado de salud entre los dos regímenes.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Confirmación histológica de cáncer de mama con diagnóstico clínico de CMI en el diagnóstico inicial basado en la presencia de cambios inflamatorios en la mama afectada como, eritema difuso y edema (piel de naranja), con o sin una masa palpable subyacente. Se debe destacar la evidencia anatomopatológica de invasión linfática dérmica pero no es necesaria para el diagnóstico. El informe del diagnóstico inicial de CMI debe incluirse en la documentación original.
2. Progresión de la enfermedad o recidiva tras el tratamiento del CMI, que debe haber incluido un régimen quimioterápico. En las regiones en las que se pueda tener acceso a trastuzumab, los pacientes deben haber recibido dicho fármaco además de la quimioterapia.
3. Tumor que sobreexprese ErbB2, definido por al menos una de las siguientes características analizadas en el laboratorio local: 1.) sobreexpresión 3+ mediante IHQ o 2.) amplificación del gen HER2 mediante FISH o CISH. En todas las pacientes se debe obtener tejido tumoral archivado para análisis de ErbB2 mediante FISH en el laboratorio central. La evaluación central sólo tiene la finalidad del análisis. Los pacientes permanecerán en el estudio según los resultados de expresión de ErbB2 obtenidos en el laboratorio local.
4. Enfermedad mensurable radiográficamente según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) [Therasse, 2000] o enfermedad cutánea evaluable. Si la única evidencia de CMI recurrente es la enfermedad cutánea, se debe hacer una biopsia de dicho proceso en algún momento.
Las lesiones mensurables radiográficamente pueden estar en el campo de la radioterapia adyuvante previa; sin embargo, debe transcurrir al menos un periodo de 8 semanas entre la última sesión de radioterapia y el estudio basal que documente la lesión mensurable. Si la lesión irradiada es la única localización de la enfermedad, es necesario documentar la progresión de la lesión irradiada.
5. Consentimiento informado por escrito antes de realizar los procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y los pacientes deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. Los procedimientos realizados como parte del tratamiento clínico rutinario del paciente (por ejemplo, recuento sanguíneo, estudios de imagen) y obtenidos antes de que el paciente firme el consentimiento informado, pueden utilizarse para la evaluación de la selección o basal siempre que estos procedimientos se hayan realizado como se especifica en el protocolo.
Nota: No es necesario obtener el consentimiento informado en el periodo de la selección especificado en el protocolo.
6. Edad ≥18 años.
7. Función orgánica adecuada como se define en la tabla 1 del protocolo.
8.Fracción de eyección cardiaca dentro del rango normal del centro medida mediante ecocardiograma. Se aceptarán estudios MUGA cuando no se pueda realizar el ecocardiograma o éste no sea concluyente, o cuando los estudios MUGA se acepten como estándar. Los pacientes con historia conocida de angina no controlada o sintomática, arritmias o insuficiencia cardiaca congestiva no serán elegibles.
9. En todos los pacientes se debe obtener tejido tumoral archivado.
10. Puntuación 0-2 del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
11. Una mujer será elegible para participar en el estudio si:
No es potencialmente fértil (es decir, es fisiológicamente incapaz de quedarse embarazada), incluidas las mujeres que:
- Hayan sido sometidas a histerectomía
- Hayan sido sometidas a ooforectomía (ovariectomía) bilateral
- Hayan sido sometidas a ligadura de trompas bilateral
- Sean postmenopáusicas
Las pacientes que no estén utilizando terapia de sustitución hormonal deben tener cese total de menstruaciones durante ≥1 año y ser mayores de 45 años, O en casos dudosos, tener un valor de hormona folículo estimulante (FSH) >40 mUI/mL y un valor de estradiol <40 pg(mL (<140 pmol/L).
Las pacientes deben interrumpir la terapia de sustitución hormonal antes de ser reclutadas para el estudio por la posibilidad de inhibición de enzimas del CYP que metabolizan estrógenos y progestágenos (ver Sección 8). Para la mayoría de las formas de terapia de sustitución hormonal, deben transcurrir como mínimo 2-4 semanas entre el cese de la terapia de sustitución hormonal y la determinación del estado menopáusico; la duración de este intervalo depende del tipo y la posología de la terapia de sustitución hormonal. Si se determina que una mujer no es postmenopáusica, debe utilizar métodos anticonceptivos adecuados, como se define en el protocolo.
12. Pacientes francesas: En Francia, una paciente sólo será elegible para participar en este estudio si está afiliada o es beneficiaria de la seguridad social.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Tratamiento en los 14 días anteriores a la aleatorización con cualquier terapia antitumoral (cirugía, embolización tumoral, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o terapia hormonal) o tratamiento con mitomicina en las 6 semanas anteriores a la aleatorización. Dicho tratamiento no se puede reanudar ni iniciar después de la inclusión en el estudio. Nota: Los pacientes que estén recibiendo terapia con un análogo de la LH-RH antes del estudio pueden seguir recibiendo dicho tratamiento durante toda su participación en el estudio.
2. Cualquier toxicidad en evolución por una terapia antitumoral previa, que sea de grado >1 y/o esté progresando en gravedad.
3. Terapia previa con lapatinib.
4. Empleo de un fármaco en investigación, incluidos los fármacos antitumorales en investigación, en los 28 días o 5 semividas, lo que sea más largo, anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
5. Empleo de cualquier medicación prohibida en los intervalos de tiempo que se especifican en la Sección 8.2.
6. Evidencia de recidiva o enfermedad activa del cáncer previo.
7. Historia o evidencia clínica de metástasis del sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en los pacientes que hayan sido tratados previamente de metástasis del SNC, estén asintomáticos y no hayan necesitado esteroides o medicación antiepiléptica durante 2 meses antes de la primera dosis de la medicación del estudio. Los estudios de imagen del SNC (tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [RM]) sólo serán necesarios cuando esté clínicamente indicado o el paciente tenga historia de metástasis del SNC.
8. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan aumentar el riesgo de hemorragia GI, incluidas, pero no limitadas a:
- Enfermedad ulcerosa péptica activa
- Enfermedad intestinal inflamatoria
- Colitis ulcerosa u otros trastornos gastrointestinales con riesgo aumentado de perforación
- Historia de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, o absceso intra-abdominal en los 28 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio.
9. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan afectar a la absorción del producto en investigación, incluidas, pero no limitadas a:
- Síndrome de malabsorción
- Resección mayor de estómago o intestino delgado.
10. Presencia de infección incontrolada.
11. Intervalo QT corregido (QTc) >480 mseg.
12. Historia de uno o más de los siguientes trastornos cardiovasculares en los 6 últimos meses:
- Angioplastia o colocación de un stent
- Infarto de miocardio
- Angina inestable
- Insuficiencia cardiaca congestiva de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver Sección 15.7, Apéndice 7).
13. Hipertensión mal controlada [definida como presión sistólica (PS) ≥140 mmHg o presión diastólica (PD) ≥90 mmHg].
Nota: El inicio o ajuste de medicación(es) antihipertensiva(s) está permitido antes de la inclusión en el estudio. La presión arterial debe medirse en dos ocasiones separadas por un mínimo de 24 horas. Para que el paciente sea elegible para el estudio los valores medios de PS/PD en cada medición deben ser <140/90 mmHg. Ver las Secciones 6.2 y 6.4.2 para más detalles sobre el control de la presión arterial y la revaluación anterior al reclutamiento en el estudio.
14. Historia de accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los 6 últimos meses.
Nota: Los pacientes con TVP reciente que hayan sido tratados con anticoagulantes al menos durante 6 semanas, son elegibles.
15. Cirugía mayor o traumatismo en los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y/o presencia de cualquier herida no cicatrizada, fractura o úlcera.
16. Evidencia de hemorragia activa o diátesis hemorrágica.
17. Hemoptisis en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
18. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico o de otro tipo que sea grave y/o inestable y pueda interferir con la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento con los procedimientos del estudio.
19. Reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía o idiosincrasia conocida a fármacos químicamente relacionados con pazopanib o lapatinib.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La Supervivencia sin progresión (SSP) definida como el intervalo entre la fecha de la aleatorización y la fecha más precoz de la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Calidad de vida, Investigación traslacional (Biomarcadores) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| En todas los pacientes se hará un seguimiento de la supervivencia a intervalos de 3 meses hasta su fallecimiento (como se indica en la sección 9.2 del protocolo). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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