| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatitis C Crónica
Chronic hepatitis C |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determinar la asociación de tratamiento óptima basándose en la eficacia y seguridad del profármaco inhibidor de la polimerasa del VHC (RO4588161) en asociación con Pegasys y Copegus comparado con la asociación aprobada actualmente de Pegasys y Copegus en pacientes sin tratamiento previo con infección por el virus de la hepatitis C crónica genotipo 1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluar y comparar los niveles de exposición a RO1048297 (compuesto original de RO4588161) en asociación con Pegasys y Copegus.
- Evaluar el perfil de resistencia de RO4588161 en asociación con Pegasys y Copegus
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- Farmacocinética: Se obtendrán algunas muestras para farmacocinética en aproximadamente el 25-50% de los pacientes aleatorizados. Se investigará la influencia de covariables demográficas (tales como peso, edad, sexo) sobre las variables PK del RO1048297 (p ej. aclaramiento y volumen de distribución).
- Farmacodinamia: Se investigará la influencia de covariables demográficas (tales como peso, edad, sexo) sobre las variables farmacodinámicas de eficacia y seguridad. Se valorará la actividad antivíral durante los periodos de tratamiento y de seguimiento mediante la variación del título de ARN VHC con respecto al valor basal.
- Depósito de muestras de Biomarcadores:Las muestras serán utilizadas para conocer/predecir mejor las posibles relaciones entre la eficacia del RO4588161 con la dosis, seguridad y mecanismo de acción, así como entender la progresión de la enfermedad del VHC y enfermedades asociadas
- Estudio de resistencias: se recogerán muestras de plasma para análisis fenotípicos y genotípicos de resistencia a RO1048297 a los pacientes que experimenten un rebote de la carga viral o la no-respuesta durante el tratamiento con RO4588161
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Edad de 18 a 65 años
2) Pruebas serológicas de HCC por medio de un análisis de anticuerpos anti-VHC (actual o histórico)
3) Pruebas de infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1 por análisis molecular
4) ARN VHC sérico cuantificable en ≥ 10,000 UI/mL demostrado por la prueba Roche COBAS TaqMan HCV Test
5) Hepatopatía crónica compatible con infección crónica por el virus de la hepatitis C en una biopsia obtenida en los 24 meses previos (36 meses para los pacientes con cirrosis, cirrosis incompleta o transición a cirrosis), utilizando uno de los métodos de puntuación indicados en el Apéndice 2
6) Los pacientes con cirrosis, cirrosis incompleta o transición a cirrosis deben tener una ecografía abdominal, tomografía axial computarizada (TAC), o exploración con resonancia magnética nuclear (RMN) sin pruebas de carcinoma hepatocelular (en los 2 meses previos a la aleatorización) y fetoproteína alfa sérica (AFP) < 100 ng/ml.
7) Hepatopatía compensada (sólo clasificación clínica Child-Pugh Grado A).
8) Prueba de embarazo sérica negativa (sólo en mujeres en edad fértil) documentada en el periodo de 24 horas previo a la primera dosis del tratamiento del estudio. Además, todas las pacientes en edad fértil y todas las mujeres con pareja masculina en edad fértil deberán utilizar dos formas de anticonceptivos eficaces (combinados) durante el tratamiento y en los 6 meses siguientes al final del tratamiento.
9. Deseo de otorgar el consentimiento informado por escrito, de participar y de cumplir los requisitos del estudio
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Infección por VHC de cualquier genotipo distinto al genotipo 1, indeterminado o mixto. Pueden incluirse pacientes con genotipo 1 con subtipos indeterminados o mixtos.
2) Antecedentes de tratamiento con cualquier IFN, IFN PEG, RBV, viramidina, levovirina o inhibidores de la proteasa o polimerasa VHC en investigación, o de otro tratamiento antiviral sistémico con actividad conocida o percibida frente al virus de la hepatitis C < 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
3) Antecedentes de tratamiento con cualquier fármaco en investigación < 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio o previsión de uso de dichos fármacos durante el estudio.
4) Pacientes en los que se espera que necesiten tratamiento antiviral sistémico con actividad percibida o conocida frente al VHC en cualquier momento durante su participación en el estudio.
5) Resultado positivo en la prueba de selección de anti-VHA IgM Ab, HBsAg, anti-HBc IgM Ab, o anti-VIH Ab.
6)A ntecedentes u otras pruebas de una enfermedad asociada con hepatopatía crónica diferenta a VHC
7) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
8) Hombres cuya pareja está embarazada
9) Índice de masa corporal (IMC) > 36 o < 18
10) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 2000 células/mm3
11) Recuento de plaquetas <90,.000 células/mm3
12) Concentración de hemoglobina < 12 g/dL en mujeres o < 13 g/dL en varones o pacientes con mayor riesgo basal de anemia o aquellos pacientes en los que la anemia podría constituir un problema médico
13) Concentración de creatinina sérica > 1,5 veces el límite normal superior en la selección
14) Uso de factores estimuladores de colonias tales como factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF), eritropoyetina u otros agentes terapéuticos para elevar los valores de hematología para facilitar la inclusión de los pacientes en el estudio
15) Antecedentes de enfermedad psiquiátrica severa, tal como psicosis, depresión o ambas, caracterizadas por un intento de suicidio, hospitalización por enfermedad psiquiátrica o un periodo de incapacidad como consecuencia de una enfermedad psiquiátrica.
16) Antecedentes de enfermedad inmunitaria, artritis reumatoide que requiere un tratamiento más intenso que antinflamatorios no esteroideos intermitentes)
17) Antecedentes u otras pruebas de hepatopatía descompensada o una puntuación Child-Pugh > 6. Coagulopatía, hiperbilirrubinemia, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis, y hemorragia de varices esofágicas son enfermedades compatibles con hapatopatía descompensada
18) Antecedentes u otras pruebas de enfermedad pulmonar crónica asociada con limitación funcional.
19) Antecedentes de cardiopatía severa (ej. Clase funcional III o IV de la NYHA, infarto de miocardio en los 6 meses previos, taquiarritmias ventriculares que requieren tratamiento en curso, angina inestable u otras enfermedades cardiovasculares significativas). Además, los pacientes con enfermedad documentada o sospechada de la arteria coronaria, enfermedad cardiovascular estable o inestable, o enfermedad cerebrovascular no podrán incluirse debido a que puede producirse una disminución aguda en la hemoglobina en hasta 4 g/dL (como puede observarse con el tratamiento con ribavirina o RO4588161).
20) Pacientes con mayor potencial de padecer prolongación de QTC; pacientes con cualquier enfermedad clínica que aumente el riesgo de prolongación de QTC, antecedentes personales o familiares de síndrome congénito de QT largo o muerte súbita, lo cual puede causar que el paciente no sea adecuado para el estudio, en opinión del investigador
21) Antecedentes de trastorno convulsivo severo no controlado.
22) Pruebas de cáncer activo o sospechado, o antecedentes de neoplasias malignas en las que el riesgo de recaída es > 20% en dos años.
23) Antecedentes de tratamiento inmunomodulador o antineoplásico general (incluso dosis suprafisiológicas de esteroides e irradiación) < 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio o probabilidad de que se necesiten estos tratamientos en cualquier momento durante el estudio.
24) Disfunción tiroidea mal controlada
25) Antecedentes u otras pruebas de un trastorno oftalmológico de importancia clínica debido a diabetes mellitus o hipertensión, o antecedentes u otras pruebas de retinopatía severa (ej. citomegalovirus, degeneración macular).
26) Antecedentes de trasplante de un órgano importante con un injerto funcionante.
27) Antecedentes u otras pruebas de enfermedades severas, neoplasias malignas u otras afecciones que podrían hacer que el paciente no fuera idóneo para el estudio, de acuerdo con el criterio del investigador.
28)Antecedentes de alcoholismo o toxicomanías en el año previo a la primera dosis
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La variable principal de valoración de eficacia es la respuesta virológica sostenida (RVS) definida como el porcentaje de paciente con ARN VHC indetectable determinado por la prueba de Roche COBAS TaqMan HCV (límite de detección = 15 IU/mL), 24 semanas después del final del tratamiento (RVS-24, un ARN VHC único final indetectable > 20 semanas después de la última dosis). Los pacientes sin determinaciones ARN VHC al finalizar el periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas se considerarán sin respuesta. Esta definición de RVS será “RVS de acuerdo con el periodo de tratamiento en curso”.
Se realizarán otros análisis utilizando la definición de RVS definida como el porcentaje de pacientes con ARN VHC indetectable determinado por la prueba de Roche COBAS TaqMan HCV en la semana 44 o posteriormente (> día 309 del estudio) para el grupo de tratamiento C con una duración total del 24 semanas o en la semana 68 o posteriormente (> día 477 del estudio) para los grupos de tratamiento con una duración total del tratamiento de 48 semanas. Esta definición de RVS será “RVS de acuerdo con el periodo de tratamiento programado”.
Todos los análisis principales y secundarios de RVS se realizarán utilizando ambas definiciones. Se realizará un análisis de subgrupos y un análisis exploratorio de RVS sólo para “RVS de acuerdo con el periodo de tratamiento real”
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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