Clinical Trial Results:
A Phase 3 randomized, double-blind study of induction (daunorubicin/cytarabine) and consolidation (high-dose cytarabine) chemotherapy + midostaurin (PKC412) or placebo in newly diagnosed patients <60 years of age with FLT3-mutated acute myeloid leukemia
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results.
Summary
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EudraCT number |
2006-006852-37 |
Trial protocol |
DE ES AT CZ NL SK HU BE IT FR GB |
Global end of trial date |
26 Mar 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Apr 2023
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First version publication date |
09 Apr 2023
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CPKC412A2301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00651261 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma, AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.emain@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma, AG, 41 613241111, novartis.emain@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Mar 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Mar 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to determine if the addition of midostaurin to daunorubicin/cytarabine induction, high-dose cytarabine consolidation, and continuation therapy improved long-term overall survival (OS) in mutant fms-like tyrosine inase 3 (FLT3)-AML patients.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 May 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 305
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 105
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 22
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 223
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Worldwide total number of subjects |
717
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EEA total number of subjects |
479
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
717
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Patients were enrolled across 13 countries at 177 study centers. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
This study comprised of 3 phases: Induction, Consolidation and Continuation phase. The randomization was stratified by FLT3 mutation status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and midostaurin 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and midostaurin at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of midostaurin 50 mg orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Midostaurin
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Investigational medicinal product code |
PKC412
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Induction Phase: 50 mg bid on Days 8-21
Consolidation Phase: 50 mg orally bid on Days 8-21
Continuation Phase: 50 mg bid orally on Days 1-28) for up to 12 cycles of 28
days.
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Investigational medicinal product name |
Daunorubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Induction Phase: Daunorubicin 60 mg/m2/day by iv push or short infusion on Days 1−3 for up to 2 cycles
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Induction Phase: Cytarabine 200 mg/m2/day continuous iv infusion on Days 1-7
Consolidation Phase: high dose cytarabine (3000 mg/m2 iv every 12 hours on Days 1, 3, and 5) for up to 4 cycles
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Arm title
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Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and placebo 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and placebo at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of placebo 50 mg orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Matching Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, soft
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Matching placebo was administered orally via a bid regimen
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Investigational medicinal product name |
Daunorubicin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Induction Phase: Daunorubicin 60 mg/m2/day by iv push or short infusion on Days 1−3 for up to 2 cycles
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Investigational medicinal product name |
Cytarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Induction Phase: Cytarabine 200 mg/m2/day continuous iv infusion on Days 1-7
Consolidation Phase: high dose cytarabine (3000 mg/m2 iv every 12 hours on Days 1, 3, and 5) for up to 4 cycles
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|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin
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Reporting group description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and midostaurin 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and midostaurin at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of midostaurin 50 mg orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
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Reporting group description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and placebo 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and placebo at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of placebo 50 mg orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin
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Reporting group description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and midostaurin 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and midostaurin at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of midostaurin 50 mg orally twice daily. | ||
Reporting group title |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
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||
Reporting group description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and placebo 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and placebo at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of placebo 50 mg orally twice daily. |
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End point title |
Overall survival (OS) - Non-censored at the time of Stem Cell Transplantation (SCT) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the time interval from randomization to death from any cause. The median OS with 95% CI was estimated using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 10 years
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Statistical analysis title |
Midostaurin vs. Placebo for OS (non-censorring) | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
717
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.67 | ||||||||||||
upper limit |
1 |
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End point title |
Event free survival (EFS) - non-censored for SCT (Key Secondary endpoint) | ||||||||||||
End point description |
Event free survival (EFS) was defined as the time from randomization until the earliest qualifying event, including: failure to obtain a complete response (CR) on or before 60 days of initiation of protocol therapy; relapse; or death from any cause. Patients alive and event free at the time of analysis were censored on the date of last clinical assessment. The median EFS with 95% CI was estimated using the Kaplan-Meier method. Due to a higher than expected transplant rate, EFS was promoted to be a key secondary endpoint.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to 10 years
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Statistical analysis title |
Midostaurin vs. Placebo - EFS | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
717
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.67 | ||||||||||||
upper limit |
0.94 |
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End point title |
Overall Survival - Censored at the time of SCT | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the time interval from randomization to death from any cause. Any participants who received a stem cell transplant were censored at the time of transplant. The median OS with 95% CI was estimated using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to 10 years
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Statistical analysis title |
Midostaurin vs. Placebo (Censored) | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
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Number of subjects included in analysis |
717
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
1.07 |
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End point title |
Complete Response Rate (CRR) | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who achieved a complete response (CR). A CR was defined as normalization of blood counts and a marrow showing less than 5% blasts occurring on or before day 60.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Induction therapy (up to 60 days)
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Statistical analysis title |
Midostaurin vs. Placebo (CRR) | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
717
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.073 [1] | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | ||||||||||||
Point estimate |
0.05
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.02 | ||||||||||||
upper limit |
0.13 | ||||||||||||
Notes [1] - One-sided p-value calculated using Cochran-Mantel-Haenszel test for two proportions adjusted for the FLT3 randomization stratum |
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End point title |
Disease-free Survival (DFS) - non-censored at the time of SCT | ||||||||||||
End point description |
Disease free survival (DFS) is defined as the time from documentation of first clinical response (CR) at any time to the first of relapse or death from any cause in participants who achieved a CR.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 10 years
|
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|
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Statistical analysis title |
Midostaurin vs. Placebo (DFS) | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
717
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.74
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.57 | ||||||||||||
upper limit |
0.95 |
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|||||||||||||
End point title |
Disease-free Survival (DFS) Rate one year after completing the planned continuation phase | ||||||||||||
End point description |
DFS was modified to reflect time from end of continuation to relapse/death from any cause. DFS was assessed for all patients having a CR within 60 days of treatment initiation, and who had completed continuation therapy (i.e. had taken study drug for a minimum of 335 days) and were still in CR. The outcome is presented as an estimated probability without an event at 1 year after completing continuation therapy for subjects.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
one year after completion of continuation therapy
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Midostaurin vs Placebo (FFS rate) | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.42
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.63 | ||||||||||||
upper limit |
3.22 |
|
|||||||||||||
End point title |
Stem cell transplantation (SCT) rates - Overall | ||||||||||||
End point description |
Stem cell transplantation rates is defined as to compare the SCT rates whether they are similar in the two treatment groups
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to 10 years
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Midostaurin vs. Placebo (SCT) | ||||||||||||
Comparison groups |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin v Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
717
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Difference in proportions | ||||||||||||
Point estimate |
0.05
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.02 | ||||||||||||
upper limit |
0.13 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Only Adverse Events (AEs) occurring after the date of the first study drug intake and up to 30 days after the last study drug intake are reported up to a maximum duration of 10 years.
* In North America, 13 expected AEs had all grades collected. For al
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Midostaurin
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Reporting group description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and midostaurin 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and midostaurin at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of midostaurin 50 mg orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ALL Subjects
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Reporting group description |
This includes all subjects who participated in the trial. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Induction and Consolidation Chemotherapy Plus Placebo
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Reporting group description |
Patients received daunorubicin 60 mg/m^2 by IV push days 1-3 plus cytarabine 200 mg/m^2 IV days 1-7, and placebo 50 mg orally twice daily days 8-21. Participants achieving remission received four 28 day cycles of high dose cytarabine (3000 mg/m^2) days 1, 3, & 5 and placebo at 50 mg orally twice daily days 8-14. Maintenance therapy was given to participants who continued in remission for 12 28-day cycles of placebo 50 mg orally twice daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Feb 2009 |
Clarification of eligibility criterion for patients with
neurologic symptoms; Changes in dose modification required in cases of QTc prolongation between 470 ms and 500 ms;
Added dose modification requirement for cases of ≥grade-2
neurotoxicity due to high-dose cytarabine |
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01 Apr 2009 |
Change in dosing regimen for midostaurin/placebo
continuation therapy from 14 days of each 28 day cycle to
continuous daily dosing, continuing for 12 cycles, along with
clarifying rationale; Adding dose modification requirement for cases of QTc prolongation; Clarifying dose modification requirements for nonhematologic toxicities of grade 3/4 severity; Change in prohibited ancillary therapy (i.e. use of aprepitant was not permitted) |
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01 Dec 2009 |
Changes in reporting of AEs for NNA sites as well as for
their expedited reporting requirements; Addition of collection of concomitant medications; Revised information regarding drug accountability, storage and stability, and unblinding of midostaurin; Revision on statistical analyses to be performed for secondary endpoints; Revision on requirement for bone marrow aspiration during remission induction stage and response assessments. |
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15 Dec 2010 |
At the time of protocol version 1, the transplantation option
was estimated to be available for about 15% of the population
eligible for the study. This rate of withdrawal from study
treatment for patients in first CR was factored into the
estimate of sample size. At Amendment 4, based on blinded
data from the study to date, 25% of all randomized patients
were expected to have received an SCT. The sample size and
power justification were therefore revised and justification for
amending statistical considerations was added to reflect
revised sample size; Addition of a new secondary objective to compare the OS in the two groups using an analysis in which patient who receive an SCT are censored at the time of transplantation. |
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15 May 2011 |
Revision of response assessment to include time requirement
for bone marrow aspiration after recovery of ANC and platelet count to document complete response |
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15 Sep 2011 |
Changes in AE reporting for NA and NNA sites |
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15 Nov 2011 |
Update in administrative procedure for the unblinding of
patients |
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05 May 2013 |
Editorial / Administrative changes |
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15 Feb 2015 |
Editorial / Administrative changes |
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15 Jun 2015 |
The protocol was amended to perform the final confirmatory
analysis with a DCO of 01-Apr-2015 without waiting for the
originally targeted 509 OS events to occur; The secondary endpoint EFS was promoted to a key secondary endpoint to be tested in a hierarchical manner if the OS endpoint is significant. In addition, the SCT rate was added as a secondary efficacy endpoint. |
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27 Dec 2018 |
Data submission for this study will now be performed using
Medidata Rave; Adverse event reporting have been updated to reflect the use of CTCAE version 5.0 for serious adverse event reporting; Administrative changes |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. |