| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| La población del estudio incluye pacientes adultos con nuevo diagnóstico citológico confirmado de LMC-FC Ph+. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Comparar la eficacia (tasa de MMR RMM a los 12 meses) de 400 mg BID de nilotinib con la de 400 mg QD de Glivec en pacientes con LMC-FC cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) de nuevo diagnóstico y no tratada previamente.
• Comparar la eficacia (tasa de MMR RMM a los 12 meses) de 600 mg QD de nilotinib con la de 400 mg QD de Glivec en pacientes con LMC-FC cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) de nuevo diagnóstico y no tratada previamente.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Evaluar la tasa de RMM a los 12 meses, entre los dos grupos de nilotinib.
• Evaluar el tiempo hasta y la duración de la RMM de los grupos de tratamiento con nilotinib comparado con Glivec, en pacientes adultos con LMC-FC Ph+.
• Evaluar el tiempo hasta y la duración de una reducción superior o igual a 4 logaritmos de los niveles de transcritos BCR-ABL, respecto al basal estandarizado de los grupos de tratamiento con nilotinib comparado con Glivec, en pacientes adultos con LMC-FC Ph+.
• Evaluar la tasa de una reducción superior o igual a 4 logaritmos de los niveles de transcritos BCR-ABL,de los grupos de tratamiento con nilotinib comparado con Glivec, en pacientes adultos con LMC-FC Ph+ después de los 12 meses.
• Evaluar el perfil de seguridad de los grupos de tratamiento con nilotinib y con Glivec, en pacientes adultos con LMC-FC Ph+.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Sub-estudio opcional de biomarcadores exploratorios. Basado en el protcolo original con fecha 5/2/07
•• Evaluar los resultados notificados por el paciente (PRO) incluyendo la calidad de vida (QoL), periodo de tiempo de inhabilidad y hospitalizaciones en los tres grupos de tratamiento.
• Investigar la presencia de mutaciones del BCR-ABL observadas recientemente en los pacientes después de la visita basal y correlacionarlas con al respuesta al tratamiento con imatinib y nilotinib.
• Examinar si la variación genética individual en los genes relacionados con el metabolismo farmacológico, la patogénesis de la LMC y la trayectoria del fármaco de referencia confieren distintas respuestas a nilotinib y a imatinib (evaluación farmacogenética).
• Identificar perfiles de expresión genética o marcadores individuales cuya expresión esté asociada con la respuesta al tratamiento con nilotinib y/o imatinib y que posiblemente correlacionen con la severidad y progresión de la enfermedad (evaluación farmacogenómica).
• Identificar fuentes de variabilidad de la PK de imatinib y de nilotinib además de investigar las relaciones PK/PD de nilotinib y de imatinib.
• Evaluar 600 mg QD y/o 400 mg BID de nilotinib frente a 400 mg BID de imatinib, combinando los resultados de los estudios AMN107A2302 y STI571K2301.
• Evaluar el efecto de nilotinib en el estado diabético de pacientes con un diagnóstico conocido y desconocido de diabetes Tipo II concomitante
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
•• Pacientes hombres o mujeres con ≥ 18 años.
• ECOG 0, 1 ó 2.
• Pacientes que se encuentren dentro de los 6 meses del diagnóstico de LMC-FC (la fecha del diagnóstico inicial es la fecha del primer análisis citogenético). Deberán realizarse análisis citogenéticos convencionales estándares de la médula ósea.(No se aceptará el análisis FISH).
• Diagnóstico de leucemia mieloide crónica en fase crónica con confirmación citogenética de cromosoma Filadelfia de translocaciones (9;22) (con presencia de BCR-ABL deberán examinarse un mínimo de 20 metafases).
• LMC en fase crónica documentada cumplirá todos los criterios definidos con:
• < 15% de blastos en sangre periférica y médula ósea
• < 30% de blastos más promielocitos en sangre periférica y médula ósea
• < 20% de basófilos en sangre periférica
• ≥ 100 x 109/L (≥ 100,000 /mm3) de plaquetas
• Sin evidencia de lesión leucémica extramedular, con la excepción de hepatoesplenomegalia.
• Función orgánica final adecuada, definida con:
• Bilirrubina total < 1.5 x ULN
• SGOT y SGPT < 2.5 x UNL
• creatinina < 1.5 x ULN
• Amilasa y lipasa sérica ≤ 1.5 x ULN
• Fosfatasa alcalina ≤ 2.5 x ULN, a menos que se considere que es debido al tumor
• Las pacientes físicamente fértiles deberán presentar una prueba de embarazo negativa en suero durante los 7 días previos al inicio de la medicación del estudio.
• Los pacientes deben presentar los siguientes valores de laboratorio (≥ LLN (límite inferior de normalidad) o corregible hasta dentro de los límites de normalidad con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio):
• Potasio ≥ LLN
• Magnesio ≥ LLN
• Fósforo ≥ LLN
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de iniciar cualquier procedimiento de selección relacionado con el estudio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• • Mutaciones T315I previamente documentadas.
• No está permitido el tratamiento con inhibidor(es) de la tirosina quinasa antes de iniciar el estudio, excepto en la siguiente situación: en casos urgentes en los que el paciente precise control de la enfermedad mientras espera que se inicie el estudio, se le puede prescribir Glivec comercializado a cualquier dosis, pero no durante más de 2 semanas.
• Cualquier tratamiento médico para la LMC antes de iniciar el estudio durante más de 2 semanas, con la excepción de hidroxiurea y/o anagrelida.
• Deterioro de la función cardíaca, que incluya alguno de los siguientes acontecimientos:
• LVEF < 45% o por debajo del límite inferior de normalidad del centro (el que sea mayor), determinada con ecocardiograma
• Incapacidad para determinar el intervalo QT en el EGC
• Bloqueo completo de rama izquierda
• Uso de un marcapasos cardíaco
• Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado
• Antecedentes o presencia de taquiarritmias auriculares o ventriculares clínicamente significativas
• Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 pulsaciones por minuto)
• QTc > 450 mseg en el ECG de la visita basal (utilizando la fórmula QTcF). Si el QTcF > 450 mseg y los electrolitos no se encuentran dentro de los límites de normalidad, deberían corregirse los electrolitos y entonces al paciente se le volverá a analizar el QTc
• Infarto de miocardio durante los 12 meses previos al inicio estudio
• Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión incontrolada)
• Infiltración citopatológicamente confirmada conocida del SNC (en ausencia de sospecha afectación del SNC, no es preciso realizar la punción lumbar)
• Condiciones médicas incontroladas o severas (por ejemplo, diabetes incontrolada, infección incontrolada o activa).
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos adquiridos o congénitos significativos no relacionados con el cáncer.
• Radioterapia previa en ≥ 25% de la médula ósea.
• Pacientes que hayan sido sometidos a cirugía mayor durante las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o que no se hayan recuperado de la cirugía previa.
• Tratamiento con otros fármacos en investigación durante los 30 días previos al Día 1.
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fiable.
• Uso de derivados cumarínicos terapéuticos (es decir, warfarina, acenocumarol, fenprocumon).
• Pacientes con otra enfermedad maligna principal, excepto en el caso de que la otra enfermedad maligna principal no sea clínicamente significativa actualmente ni precise intervención activa.
• Pacientes que tomen cualquier dosis de los siguientes inhibidores potentes del CYP3A4: eritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, mibefradil) y que el tratamiento no pueda suspenderse ni cambiarse por otra medicación distinta antes de iniciar la medicación del estudio. La lista completa de estas medicaciones se encuentra en la página web http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. Deberá contactarse con Novartis, si un paciente precisa iniciar el tratamiento con alguno de estos fármacos durante el estudio.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado o cirugía de bypass gástrico).
• Pacientes con antecedentes de pancreatitis aguda durante el año previo al inicio del estudio o antecedentes médicos previos de pancreatitis crónica.
• Pacientes con enfermedad renal severa o pancreática, hepática crónica o aguda que se considere no relacionada con el tumor.
• Pacientes que estén recibiendo actualmente tratamiento con alguna de las medicaciones con potencial para prolongar el intervalo QT y que el tratamiento no pueda ni suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de iniciar la medicación del estudio. (Por favor, véase http://torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm, para una lista global de los fármacos que prolongan el intervalo QT).
• Pacientes: (a) embarazadas, (b) lactantes, (c) físicamente fértiles sin una prueba de embarazo negativa antes de la visita basal y (d) hombres o mujeres físicamente fértiles que no deseen utilizar métodos anticonceptivos durante todo el ensayo (las mujeres postmenopáusicas deberán haber permanecido amenorréicas durante por lo menos 12 meses para ser consideradas físicamente no fértiles)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La variable de eficacia principal es la tasa de respuesta molecular mayor (RMM) a los 12 meses después del inicio de la primera medicación del estudio, medida con una reducción de 3 logaritmos del transcrito BCR-ABL, respecto a un basal estandarizado o con el % del gen de control/BCR-ABL ≤ 0.1% con la escala internacional, medida con.RT-PCR-Q. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Information not present in EudraCT |
| E.6.2 | Prophylaxis | Information not present in EudraCT |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | Information not present in EudraCT |
| E.6.9 | Dose response | Information not present in EudraCT |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Information not present in EudraCT |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Information not present in EudraCT |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Information not present in EudraCT |
| E.6.13 | Others | Information not present in EudraCT |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Information not present in EudraCT |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Information not present in EudraCT |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 226 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Los pacientes pueden continuar el tratamiento en el protocolo durante hasta 5 años, hasta la progresión o hasta que al paciente ya no le resulte beneficioso continuar con el tratamiento del estudio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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