Clinical Trial Results:
A Phase III, Randomised, Parallel Group, Multi-Centre Study in Recurrent Glioblastoma Patients to Compare the Efficacy of Cediranib (AZD2171) Monotherapy and the Combination of Cediranib with Lomustine to the Efficacy of Lomustine Alone
Summary
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EudraCT number |
2007-000383-24 |
Trial protocol |
DE FR NL BE CZ AT GB |
Global end of trial date |
26 Sep 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Oct 2017
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First version publication date |
14 Oct 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
D8480C00055
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AstraZeneca
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Sponsor organisation address |
132 Hills Road, Cambridge, United Kingdom, CB2 1PG
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Public contact |
Tsveta Milenkova, AstraZeneca, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Scientific contact |
Tsveta Milenkova, AstraZeneca, ClinicalTrialTransparency@astrazeneca.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Apr 2010
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
25 Apr 2010
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
26 Sep 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to determine the relative efficacy of cediranib (either in monotherapy or in combination with oral lomustine) compared to oral lomustine alone by assessment of PFS as assessed by independent radiographic review.
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Protection of trial subjects |
Due to delayed bone marrow suppression, blood counts were monitored weekly for at least 6 weeks after a dose. Doses subsequent to the initial dose were adjusted according to the haematologic response of the subject to the preceding dose.A repeat course of lomustine would not be given until circulating blood elements have returned to acceptable levels. This usually occurs within 6 weeks. Lomustine could've been dose reduced a maximum of 2 times.
Administration of antiemetics was recommended to treat and prevent nausea and vomiting according to standard of care. Additionally, the dose of lomustine could be split over 3 days if necessary.
For AZD2171 dose interruptions should have been used as the first approach to managing toxicity and dose reduction could be considered. A management plan was provided to offer guidance on how to make toxicity. Two dose reductions for AZD2171 was permitted during the study. No re-escalation of dose was permitted.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 Oct 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 61
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 135
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Worldwide total number of subjects |
423
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EEA total number of subjects |
228
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
342
|
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From 65 to 84 years |
81
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
In total, 423 patients from 71 centres in 10 countries (Australia, Austria, Belgium, Canada, Czech Republic, France, Germany, Netherlands, UK, and US) were enrolled into this study. The first patient was enrolled on 8 October 2008 and the last patient was enrolled on 2 September 2009. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Of the 423 patients enrolled, 325 were randomised, and 315 of those randomised received at least 1 dose of study treatment. Of the 10 patients who were randomised but did not receive study treatment, all had discontinued the study before 25 April 2010. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The treatment groups are double blind for the lomustine containing arms and the 30 mg alone arm is unblinded.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cediranib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cediranib
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Investigational medicinal product code |
AZD2171
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients randomised to the monotherapy arm received 1 x 30 mg tablet orally, once daily
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Arm title
|
Cediranib 20 mg + lomustine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cediranib and lomustine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients took 1 x 20 mg cediranib tablet once daily.
Lomustine was administered orally at baseline and every 6 weeks thereafter at a dose of 110 mg/m2. The 110 mg/m2 dose was the starting dose, but lomustine was capped at a total maximum dose of 240 mg
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Arm title
|
Placebo + lomustine | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo and lomustine
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, Coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Patients took 1 x 20 mg matched cediranib placebo tablet orally, once daily.
Lomustine was administered orally at baseline and every 6 weeks thereafter at a dose of 110 mg/m2. The 110 mg/m2 dose was the starting dose, but lomustine was capped at a total maximum dose of 240 mg
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: 423 patients enrolled, 325 were randomised,whereas out of these patients enrolled 98 failed screening and didn’t actually enter the study. Therefore only 325 patients were randomised to a treatment and thus “started” treatment. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cediranib 30 mg
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cediranib 20 mg + lomustine
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + lomustine
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cediranib 30 mg
|
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Cediranib 20 mg + lomustine
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo + lomustine
|
||
Reporting group description |
- |
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End point title |
Progression-free survival | ||||||||||||||||
End point description |
Primary assessment of PFS will be made on the basis of axial T1-weighted contrast enhanced MRI from independent radiographic review. Supportive assessment of PFS will be made on the basis of axial T1-weighted contrast enhanced MRI from site review (ie, investigator review) and on the basis of combination of axial T1-weighted contrast enhanced MRI and
T2-weighted/fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) MRI from independent radiographic review
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The primary analysis is scheduled to occur after 230 PFS events. The data cut off was 25 April 2010.
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Statistical analysis title |
PFS based on central review T1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cediranib 30mg compared to placebo + lomustine
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Comparison groups |
Placebo + lomustine v Cediranib 30 mg
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Number of subjects included in analysis |
196
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.8992 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.05
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.74 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.5 | ||||||||||||||||
Notes [1] - Hazard Ratio and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [2] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 ) |
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Statistical analysis title |
PFS based on central review T1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cediranib 20mg and lomustine compared to placebo and lomustine
|
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Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
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Number of subjects included in analysis |
194
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.1624 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.76
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.53 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.08 | ||||||||||||||||
Notes [3] - Hazard Ratio and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [4] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 ) |
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Statistical analysis title |
Sensitivity of PFS | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS based on the earlier of site and central review, T1.
Cediranib 30mg compared to Placebo and lomustine
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 30 mg v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.538 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.96
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.34 | ||||||||||||||||
Notes [5] - Hazard Ratio and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [6] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65) |
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Statistical analysis title |
Sensitivity of PFS | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS based on the earlier of site and central review, T1.
Cediranib 20mg and lomustine compared to Placebo and lomustine
|
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Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
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Number of subjects included in analysis |
194
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.03 [8] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.5 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.99 | ||||||||||||||||
Notes [7] - Hazard Ratio and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [8] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65) |
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||||||
End point description |
The final OS was scheduled to take place after 270 deaths. At the time of the primary there was already a high maturity of the data (197 death events). Based on predictive power calculations there was a 0.01% chance of a positive outcome at the final analysis it was decided to not do the final OS analysis.
The OS will be calculated as the interval from the date of randomization to the date of patient
death (any cause). Patients who have not died at the time of the analysis, who are lost to follow-up or who withdraw consent will be censored at the last date the patient was known to be alive.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
The OS was analysed at the same time as the primary objective (PFS).
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Notes [9] - Median 9.8 with Inter-Quartile Range of 4.9 to NC. |
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Statistical analysis title |
Overall survival | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cediranib 30mg compared to placebo and lomustine
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 30 mg v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [10] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.1002 [11] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.43
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.96 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.13 | ||||||||||||||||
Notes [10] - Hazard Ratio and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [11] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65) |
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Statistical analysis title |
Overall survival | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Cediranib 20mg and lomustine compared to placebo and lomustine
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.4985 [13] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.15
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.72 | ||||||||||||||||
Notes [12] - Hazard Ratio and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [13] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65) |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Best objective response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An individual visit response of PR is defined as a greater than or equal to 50% reduction in the sum of the products of the largest perpendicular diameters of contrast enhancement for all lesions compared to baseline as long as the steroid dose has not been increased within the previous 10 days and no new lesions are present.
An individual visit response of CR is defined as the complete disappearance of all tumor on MRI scan.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Analysis performed at the same time as the primary analysis.
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [14] - Patients with measurable disease at baseline [15] - Patients with measurable disease at baseline [16] - Patients with measurable disease at baseline |
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Statistical analysis title |
Best objective response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of best objective response based on central review T1.
Cediranib 30mg compared to placebo and lomustine
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 30 mg v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
174
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [17] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.2486 [18] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.86
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.69 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
5.9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [17] - A responder is a patient with best confirmed PR or CR. Odds ratio, p-value, and CI estimated from logistic regression model with factors for treatment, surgical resection (yes/no prior to enrolment), and age (≤65 vs. >65 years). Odds ratio >1 favours cediranib. [18] - P-value estimated from logistic regression model with factors for treatment, surgical resection (yes/no prior to enrolment), and age (≤65 vs. >65 years) |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Best objective response | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of best objective response based on central review T1.
Cediranib 20mg and lomustine compared to placebo and lomustine
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
178
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [19] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.1522 [20] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.13
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
6.7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [19] - A responder is a patient with best confirmed PR or CR. Odds ratio, p-value, and CI estimated from logistic regression model with factors for treatment, surgical resection (yes/no prior to enrolment), and age (≤65 vs. >65 years). Odds ratio >1 favours cediranib [20] - P-value estimated from logistic regression model with factors for treatment, surgical resection (yes/no prior to enrolment), and age (≤65 vs. >65 years). |
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|||||||||||||||||
End point title |
Alive and progression-free at 6 months | ||||||||||||||||
End point description |
A patient will be defined as having progressed by 6 months, defined as 24 weeks (±10 days), if he/she has a progression event within 6 months of randomization, as assessed by independent review on axial T1-weighted contrast enhanced MRI only.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Analysis performed at the same time as the primary analysis.
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||||||||||||||||
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|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
APF6 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HR, CI, and p-value estimated from the methods of Hosmer and Lemeshow 1999 and Whitehead 1989. APF6 Alive and progression-free at 6 months (defined as 24 weeks after randomisation).
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 30 mg v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [21] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.272 [22] | ||||||||||||||||
Method |
Hosmer and Lemeshow 1999 | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.26
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.83 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.92 | ||||||||||||||||
Notes [21] - Cediranib 30mg compared to Placebo and lomustine [22] - P-value estimated from the methods of Hosmer and Lemeshow 1999 and Whitehead 1989. APF6 Alive and progression-free at 6 months (defined as 24 weeks after randomisation). |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
APF6 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HR, CI, and p-value estimated from the methods of Hosmer and Lemeshow 1999 and Whitehead 1989. APF6 Alive and progression-free at 6 months (defined as 24 weeks after randomisation).
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [23] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.107 [24] | ||||||||||||||||
Method |
Hosmer and Lemeshow 1999 | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.7
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.46 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.08 | ||||||||||||||||
Notes [23] - Cediranib 20mg and lomustine compared to placebo and lomustine [24] - P-value estimated from the methods of Hosmer and Lemeshow 1999 and Whitehead 1989. APF6 Alive and progression-free at 6 months (defined as 24 weeks after randomisation). |
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Average daily steroid dosage change from baseline until progression | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percent change in average daily steroid dosage from baseline will be derived for patients who were receiving steroids at baseline. The mean steroid dosage prior to treatment will be considered as the patient’s baseline.
The percent change in average daily steroid dosage from baseline is calculated by following formula: PC = (md – bm)/bm*100; where PC is the percent change in average daily steroid dosage from baseline; md the mean daily steroid dosage recorded from the first day of therapy to progression; and bm the baseline mean.
The mean will be calculated from all non-missing values. The number of steroid-free days is calculated as the number of steroid-free days from baseline to progression.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
At the time of the primary analysis.
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||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
% change from baseline in mean daily steroid dose | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis using baseline-scaled ratio: post-baseline value/baseline value. This ratio was log-transformed prior to analysis and then exponentiated after analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 30 mg v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [25] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.006 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Ratio of glsmeans | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-30.15
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-45.73 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-10.08 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [25] - Cediranib 30mg compared to placebo and lomustine % change in mean daily steroid dose from baseline to progression (based on central review T1, or death) or study discontinuation (whichever was earlier). |
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
% change from baseline in mean daily steroid dose | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis using baseline-scaled ratio: post-baseline value/baseline value. This ratio was log-transformed prior to analysis and then exponentiated after analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [26] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.012 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Ratio of glsmeans | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-27.55
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-43.54 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-0.73 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [26] - Cediranib 20mg and lomustine compared to placebo and lomustine. % change in mean daily steroid dose from baseline to progression (based on central review T1, or death) or study discontinuation (whichever was earlier). |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Time to deterioration of the neurological status of patients | ||||||||||||||||
End point description |
|||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
.
|
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|
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Notes [27] - Median 111 with Inter-Quartile Range of 44 to NC. |
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Statistical analysis title |
Time to deterioration of neurological status | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HR and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years).
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 30 mg v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
196
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [28] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.5731 [29] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.82
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.22 | ||||||||||||||||
Notes [28] - Radiological progression not considered an event (censored). Hazard Ratio <1 favours cediranib. Cediranib 30mg compared to placebo and lomustine [29] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years) |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to deterioration of neurological status | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
HR and confidence interval estimated from a Cox-Proportional Hazards model including the factors surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years).
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Cediranib 20 mg + lomustine v Placebo + lomustine
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
194
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [30] | ||||||||||||||||
P-value |
< 0.0091 [31] | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.42 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.95 | ||||||||||||||||
Notes [30] - Radiological progression not considered an event (censored). Hazard Ratio <1 favours cediranib. [31] - P-value estimated from Log-Rank test stratified by surgical resection (yes/no prior to enrolment) and age (≤65 vs. >65 years). |
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug until last study visit
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17
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Reporting groups
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Reporting group title |
ced 20 mg +lom 110 mg/m2
|
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Reporting group description |
ced 20 mg +lom 110 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
pla 20 mg +lom 110 mg/m2
|
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Reporting group description |
pla 20 mg +lom 110 mg/m2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
cediranib 30 mg
|
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Reporting group description |
cediranib 30 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
||
04 Aug 2010 |
Following the primary analysis of PFS and analysis
of the secondary endpoints, the following changes
were implemented:
On approval of this amendment, treatment was unblinded, and patients who were still receiving cediranib were given the option, in consultation with their physician, to continue on treatment while deriving clinical benefit.
Follow-up for OS ceased. Patients who had discontinued study treatment and were being followed for OS were to be discontinued from the study.
End of study definition was changed to the last visit of the last patient for any protocol-related activity. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |