| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| metastatic carcinoid tumors |
| tumore carcinoide con metastasi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007275 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the long term efficacy of pasireotide LAR vs. octreotide LAR at month 6 in controlling diarrhea and/or flushing in patients with metastatic carcinoid tumors whose disease-related symptoms are inadequately controlled by the maximum approved dose of a somatostatin analogue. |
| Confrontare l`efficacia a lungo termine dopo 6 mesi di trattamento con pasireotide LAR verso octreotide LAR nel controllare diarrea e/o vampate in pazienti con tumori carcinoidi metastatici nei quali i sintomi correlati alla malattia non sono adeguatamente controllati dalla somministrazione della dose massima approvata di analoghi della somatostatina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| •Assess the effect of pasireotide LAR vs. octreotide LAR on objective tumor response rate at month 6 based on RECIST criteria;•Assess the effect of pasirotide LAR vs. octreotide LAR on disease control rate at month 6 based on RECIST criteria;•Assess the proportion of patients who achieved at least a 30% reduction in frequency of bowel movements at month 6;•Assess the effect of pasireotide LAR vs. octreotide LAR on improvement in the individual components of the primary endpoints (i.e., percent change in daily bowel movement and/or total number of flushing);•Assess the effect of pasireotide LAR vs. octreotide LAR on time to symptom response;•Assess the effect of pasireotide LAR vs. octreotide LAR on duration of symptom response;•Assess the effect of pasireotide LAR vs. octreotide LAR on time to symptom progression;•Assess the effect of pasireotide LAR vs octreotide LAR on Quality of Life;•Assess the overall safety and tolerability of pasireotide LAR vs. octreotide LAR |
| Valut l`eff di pasireotide LAR verso octreotide LAR sulla % di risp tumorale obiettiva a 6 mesi in base ai criteri RECIST.Valut l`eff di pasireotide LAR verso octreotide LAR sulla % di controllo della malattia a 6 mesi in base ai criteri RECIST.Valut la % di paz che ottengono una riduzione della frequenza delle defecazioni di almeno il 30% a 6 mesi.Valut l`eff di pasireotide LAR verso octreotide LAR riguardo a:o Miglioramento delle componenti individuali degli endpoint primari(ad es:modificazione percentuale delle defecazioni giornaliere e/o numero totale di vampate);o Valut l`eff di pasireotide LAR verso octreotide LAR sul tempo alla risp ai sintomi;o Valut l`eff di pasireotide LAR verso octreotide LAR sulla durata della risp ai sintomi o Valut l`eff di pasireotide LAR verso octreotide LAR sul tempo allaprogr dei sintomi.Valut l`eff di pasireotide LAR versus octreotide LAR riguardo alla qualita' della vita.Valut la sicur.e la toll complessive di pasireotide LAR versus octreotide LAR |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
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FARMACOGENETICA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:
Data:
Titolo:
Obiettivi:
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| `Male or female patients aged 18 years or greater. `Patients with histopathologically confirmed metastatic carcinoid tumors of the digestive system with extent of disease determined by CT scan or MRI. `Patients must have inadequate control of symptoms (i.e. diarrhea and/or flushing) while receiving treatment with the maximum approved dose of a currently available somatostatin analogue for at least a 3 months prior to study entry (as specified in Table 4-1). Inadequate control is defined by the groups below: `Diarrhea and Flushing group (D+F): patients with a daily mean of ¥ 4 bowel movements and a total of ¥ 5 flushing episodes over a two-week period (14 days); while receiving treatment with the maximum approved dose of a currently available somatostatin analogue for at least a 3 month period prior to study entry (as specified in Table 4-1). `Predominantly Diarrhea group (D): patients with a daily mean of ¥ 4 bowel movements and a total number of < 5 flushing episodes over a two-week period while receiving treatment with the maximum approved dose of a currently available somatostatin analogue for at least a 3 month period prior to study entry. `Predominantly Flushing group (F): patients with ¥ 14 flushing episodes and a daily mean of < 4 bowel movements over a two-week period while receiving treatment with the maximum approved dose of a currently available somatostatin analogue for at least a 3 month period prior to study entry. `Patients must observe the following intervals between the last injection of their previous treatment and the first injection of study drug: Octreotide LAR =28 days; Octreotide s.c. =8 hours; Lanreotide Autogel = 28 days; Lanreotide SR = 14 days. `Patients with measurable or evaluable disease per RECIST criteria. `Karnofsky Performance Status ¥ 60 (Requires occasional assistance, but is able to care for most of his personal needs, or better). ` Patients with a known history of impaired fasting glucose or diabetes mellitus (DM) may be included, however blood glucose and antidiabetic treatment must be monitored closely throughout the trial and adjusted as necessary (see Section 6.6.2.1). ` Female patients of child bearing potential must have a negative pregnancy test at baseline. ` Patients for whom written informed consent to participate in the study has been obtained. Baseline lab values for adequate organ function:• Absolute neutrophil count ≥1.5 × 10^9/L •Hemoglobin ≥9 g/dL • Platelets ≥100 × 10^9/L • Hepatic: Serum bilirubin ≤ 1.5 X upper limit of normal (ULN), aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase, ≤3 × ULN without liver metastases, ≤5 × ULN if documented liver metastases. • Renal: Serum creatinine ≤2 mg/dL, calculated creatinine clearance ≥30 mL/min • Potassium: Serum potassium ≥ 3.5 mEq/L |
| Entrambi i sessi ed eta` uguale o superiore a 18 anni. Diagnosi confermata istopatologicamente (da biopsia di lesione primitiva o metastatica) di tumori carcinoidi metastatici dell'apparato digerente con estensione della malattia determinata da tomografia assiale computerizzata (TAC) o risonanza magnetica nucleare (RMN). I pazienti devono presentare inadeguato controllo dei sintomi (diarrea e/o vampate) trattati con la massima dose approvata di un analogo della somatostatina attualmente disponibile per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio (vedi Tabella 4-1). Gruppo di pazienti con diarrea predominante (D): pazienti con media giornaliera di defecazioni > 4 e un totale di < 5 episodi di vampate in un periodo di 2 settimane (14 giorni) durante il trattamento con la massima dose approvata di un analogo della somatostatina attualmente disponibile per almeno 3 mesi prima dell`ingresso nello studio (vedi Tabella 4-1). Gruppo di pazienti con vampate predominante (F): pazienti con > 14 episodi di vampate e una media giornaliera di defecazioni < 4 in un periodo di 2 settimane (14 giorni) durante il trattamento con la massima dose approvata di un analogo della somatostatina attualmente disponibile per almeno 3 mesi prima dell'ingresso nello studio (vedi Tabella 4-1). I pazienti devono osservare i seguenti intervalli tra l'ultima iniezione del trattamento precedente e la prima iniezione del trattamento in studio: Octreotide LAR = 28 giorni; Octreotide sottocute = 8 ore; Lanreotide Autogel = 28 giorni; Lanreotide SR = 14 giorni. Pazienti con malattia misurabile o valutabile in base ai criteri RECIST (vedi Post-text supplement 1). Karnofsky Performance Status ¥ 60 (richiede assistenza occasionale, ma e` capace di far fronte alla maggior parte dei bisogni personali). ` I pazienti devono completare i seguenti periodi di washout prima della randomizzazione: ` octreotide LAR, lanreotide autogel o qualsiasi altro analogo della somatostatina a lunga durata d'azione: 8 settimane ` lanreotide SR: 4 settimane ` oppiacei orali: 5 giorni ` octreotide s.c., altro analogo della somatostatina a breve durata d'azione o qualsiasi altro antidiarroico: 48 ore Durante il periodo di washout per gli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, octreotide s.c. o qualsiasi altro farmaco antidiarroico a breve durata d'azione deve essere somministrato dopo la raccolta dei sintomi basali. Tuttavia, i sintomi non devono essere raccolti durante le ultime 48 ore di washout prima della randomizzazione. ` I pazienti con anamnesi positiva per alterazione della glicemia a digiuno o diabete mellito possono essere inclusi, tuttavia la glicemia e il trattamento con antidiabetici devono essere monitorati strettamente per l'intera durata dello studio e se necessario corretti (vedi Sezione 6.6.2.1). ` Le donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza negativo al basale. ` Consenso informato scritto. Valori di laboratorio basali indicativi di funzionalita' organica adeguata: o Conta neutrofilica assoluta > 1,5 x 10^9/L o Emoglobina > 9 g/dL o Piastrine > 100 x 10^9/L o Funzionalita' epatica: bilirubinemia <= 1,5 x ULN, AST e ALT < 3 x ULN senza metastasi epatiche, < 5 x ULN con presenza documentata di metastasi epatiche o Funzionalita' renale; creatininemia < 2 mg/dL, clearance della creatinina calcolata > 30 mL/min o Potassiemia: potassio sierico >= 3,5 mEq/L |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| •Patients who have received a somatostatin analogue higher than the maximum approved dose within 3 months of Visit 1;•Patients receiving radiolabeled somatostatin analogue therapy within the 3 months or any cytotoxic chemotherapy or interferon therapy within the 4 weeks prior to recording baseline symptoms;•Patients who have undergone major surgery/surgical therapy for any cause within 1 month or surgical therapy of loco-regional metastases within the last 3 months before recording baseline symptoms;•Patients with hepatic artery embolization, chemoembolization or radioembolization within the last 6 months,or patients who have undergone cryoablation or radiofrequency ablation of hepatic metastasis within the last 2 months before recording baseline symptoms;•Patients who have received radiotherapy for any reason within the last 4 weeks and must have recovered from any side effects of radiotherapy before recording baseline symptoms;•Patients who are unwilling to follow dietary restrictions within 3 days of urinary 5-HIAA sample collection or require medications that would interfere with urinary 5-HIAA measurement;•Patients with known malabsorption syndrome;•Patients who are not biochemically euthyroid;•Diabetic patients on antidiabetic medications whose fasting blood glucose is poorly controlled as indicated by HbA1C > 8%;•Patients with symptomatic cholelithiasis;•Any of the following cardiac abnormalities:•QTcF at screening > 470 msec,•History of syncope or family history of idiopathic sudden death,•Sustained or clinically significant cardiac arrhythmias,•Risk factors for Torsades de Pointes such as hypokalemia, hypomagnesemia, cardiac,failure, clinically significant/symptomatic bradycardia, or high-grade AV block,•Concomitant disease that could prolong QT such as autonomic neuropathy,HIV,cirrhosis,uncontrolled hypothyroidism or cardiac failure,•Concomitant medication known to increase the QT interval;•Any of the following hepatic related exclusion criteria:•History of liver disease, such as cirrhosis or chronic active hepatitis B and C,•Presence of Hepatitis B surface antigen,•Presence of Hepatitis C antibody,•History of, or current alcohol misuse/abuse within the past 12 months,• Known gallbladder or bile duct disease, acute or chronic pancreatitis,• Baseline ALT or AST > 3 x ULN,• Baseline total bilirubin > 1.5x ULN,•Patients with additional active malignant disease within the last five years;• Patients with the presence of active or suspected acute or chronic uncontrolled infection or with a history of immunocompromise, including a positive HIV test result .A HIV test will not be required; however, previous medical history will be reviewed;•Patients with abnormal coagulation;•Patients who have any current or prior medical condition that may interfere with the conduct of the study or the evaluation of its results in the opinion of the Investigator or the Sponsor’s Study Physician;•Female patients who are pregnant or lactating, or are of childbearing potential and not practicing a medically acceptable method of birth control;•Known hypersensitivity to somatostatin analogues or any component of the pasireotide or octreotide LAR or s.c. formulations;•Patients with a history of non-compliance to medical regimens or who are considered potentially unreliable or will not be able to complete the entire study;•Patients who have been previously treated with Pasireotide. |
| Pazienti sottoposti a trattamento con dose maggiore di quella approvata di un analogo della somatostatina attualmente disponibile nei 3 mesi precedenti la Visita 1.Trattamento precedente con analogo della somatostatina radiomarcato nei 3 mesi precedenti o qualsiasi chemioterapia citotossica o terapia con interferone nelle 4 settimane precedenti la registrazione dei sintomi basali.Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore/terapia chirurgica per qualsiasi motivo nell’ultimo mese o terapia chirurgica per metastasi loco-regionali negli ultimi 3 mesi prima della registrazione dei sintomi basali.Embolizzazione dell’arteria epatica, chemioembolizzazione o radioembolizzazione,nei 6 mesi precedenti o pazienti sottoposti a crioablazione o ablazione con radiofrequenze di metastasi epatiche negli ultimi 2 mesi prima della registrazione dei sintomi basali.Pazienti che non seguono le restrizioni dietetiche prescritte nei 3 giorni della raccolta del campione urinario di 5-HIAA o devono assumere farmaci che interferiscono con la misurazione.Pazienti con sindrome da malassorbimento, sindrome da intestino corto o diarrea da malassorbimento degli acidi biliari non controllate da misure terapeutiche specifiche.Pazienti che non sono eutiroidei.Pazienti diabetici in trattamento con farmaci antidiabetici che presentano una glicemia a digiuno scarsamente controllata come indicato dalla presenza di HbA1C > 8%. Pazienti con colelitiasi sintomatica. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti alterazioni cardiache:QTcF allo screening > 450 msec;Storia di sincope o storia familiare di morte improvvisa idiopatica; Aritmia cardiaca sostenuta o clinicamente significativa; Fattori di rischio per torsione di punta quali ipokaliemia, ipomagnesiemia, insufficienza cardiaca, bradicardia clinicamente significativa/sintomatica o blocco atrio-ventricolare di grado elevato;Malattie concomitanti che possono determinare prolungamento del QT quali neuropatia autonomica, HIV, cirrosi, ipotiroidismo non controllato o insufficienza cardiaca; Terapie concomitanti note per prolungare l’intervallo QT.Uno qualsiasi dei criteri di esclusione seguenti correlati alla funzionalita' epatica:-Evidenza pregressa di epatopatia,-Presenza del’antigene di superficie dell’epatite B,-Presenza di anticorpo anti epatite C,-Evidenza pregressa o attuale di alterazione del consumo/abuso di alcool nei 12 mesi precedenti,-Colecistopatia o patologia delle vie biliari note, pancreatite acuta o cronica,-ALT o AST basali > 3 x ULN,-Bilirubina totale basale > 1,5 x ULN.Qualsiasi altra ulteriore patologia neoplastica negli ultimi 5 anni.Anamnesi positiva per infezione in fase attiva o acuta sospetta o cronica non controllata o anamnesi positiva per immunodepressione, inclusa la positivita` al test per l’AIDS.Alterazioni della coagulazione o terapia anticoagulante che ha impatto su PT e APTT.Qualsiasi condizione chirurgica o medica precedente o attuale che possa interferire con la condotta dello studio o con la valutazione dei risultati.Pazienti in gravidanza o allattamento o in eta` fertile che non pratichino un metodo contraccettivo accettabile.Le pazienti di sesso femminile devono utilizzare un metodo di contraccezione di barriera con il preservativo.I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare il preservativo durante lo studio e per i 3 mesi successivi come metodo cautelativo.Pazienti attualmente arruolati in uno studio clinico sperimentale o che hanno partecipato a uno studio clinico con un farmaco sperimentale nel mese precedente l’inizio del trattamento.Ipersensibilita` nota. Pazienti precedentemente trattati con pasireotide. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Compare the long term efficacy of pasireotide LAR vs. octreotide LAR at month 6 in controlling diarrhea and/or flushing in patients with metastatic carcinoid tumors whose disease-related symptoms are inadequately controlled by the maximum approved dose of a somatostatin analogue. |
| Confrontare l'efficacia a lungo termine dopo 6 mesi di trattamento con pasireotide LAR verso octreotide LAR nel controllare diarrea e/o vampate in pazienti con tumori carcinoidi metastatici nei quali i sintomi correlati alla malattia non sono adeguatamente controllati dalla somministrazione della dose massima approvata di analoghi della somatostatina. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to protocol |
| Fare riferimento al protocollo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Please refer to protocol |
| Fare riferimento al protocollo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to protocol |
| Fare riferimento al protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 57 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 57 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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