Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2007-000872-18
Sponsor's Protocol Code Number:	WA18221
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2008-02-26
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2007-000872-18

A.3

Full title of the trial

Estudio randomizado de 12 semanas de duración, doble ciego, controlado con placebo, con grupos paralelos y de dos brazos de tratamiento para evaluar la eficacia y seguridad de Tocilizumab en pacientes con Artritis idiopatica juvenil sistémica activa (sJIA); con un estudio abierto de extensión de 92 semanas de duración con un solo brazo de tratamiento para evaluar el uso a largo plazo del Tocilizumab

A 12-week randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, 2-arm study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in patients with active systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA); with a 92-week single arm open-label extension to examine the long term use of tocilizumab

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

TENDER

A.4.1

Sponsor's protocol code number

WA18221

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Information not present in EudraCT

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	F. Hoffmann-La Roche Limited
B.1.3.4	Country	Switzerland
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Tocilizumab Roche
D.3.2	Product code	RO4877533 (TCZ)
D.3.4	Pharmaceutical form	Concentrate for solution for infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	tocilizumab
D.3.9.2	Current sponsor code	RO4877533
D.3.9.3	Other descriptive name	Actemra
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg/ml milligram(s)/millilitre
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	20
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	Yes
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	IL-6 inhibitor, monoclonal antibody

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Concentrate for solution for infusion
D.8.4	Route of administration of the placebo	Intravenous use

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Artritis idiopatica juvenil sistémica (sJIA)

Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (sJIA)

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	9.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10059176
E.1.2	Term	Juvenile idiopathic arthritis

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

Yes

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Parte I: Objetivos principales:
1. Evaluar la eficacia de tocilizumab frente a placebo en combinación con el tratamiento en curso estable a 12 semanas, en relación con los signos y síntomas en pacientes con JIAs con actividad persistente y una respuesta inadecuada al uso de AINE y corticosteroides sistémicos.
2. Evaluar la seguridad a corto plazo de tocilizumab frente a placebo en combinación con el tratamiento en curso estable a 12 semanas, en relación con los acontecimientos adversos y las evaluaciones de laboratorio en pacientes con JIAS con actividad persistente y una respuesta inadecuada al uso de AINE y corticosteroides sistémicos.
Parte II: Objetivos principales:
1. Evaluar la seguridad de tocilizumab en la administración crónica;
2. Evaluar el efecto de tocilizumab para permitir la reducción o la eliminación de los corticosteroides

E.2.2

Secondary objectives of the trial

Parte I: Evaluar la eficacia de tocilizumab frente a placebo en combinación con el tratamiento en curso estable, en relación con las características sistémicas habituales en pacientes con JIAS con actividad persistente y una respuesta inadecuada al uso de AINE y corticosteroides;Evaluar la eficacia para permitir la reducción concomitante de corticosteroides;Explorar las prop. de inmunogenicidad y FD de tocilizumab en esta población de pacientes;
Investigar la farmacocinética del tocilizumab en pacientes con JIAs, incluidas las covariables.
Parte II: Evaluar la durabilidad y magnitud de la respuesta de eficacia de tocilizumab en pacientes con JIAs, incluido cumplir la definición de enfermedad inactiva y remisión clínica;Evaluar la eficacia del tratamiento con tocilizumab para permitir la reducción de los medicamentos concomitantes;Evaluar las implicaciones clínicas del desarrollo de anticuerpos anti-tocilizumab (HAHA) en relación con la aparición de hipersensibilidad al fármaco

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1.Edades comprendidas entre los 2 y 17 años en el momento de la selección para el estudio;
2.Artritis juvenil idiopática sistémica de acuerdo con la clasificación ILAR (2001);3.Más de 6 meses de actividad persistente de JIAs antes de la selección, incluida una respuesta inadecuada a los AINE y corticosteroides debido a la toxicidad y falta de eficacia.4.Presencia de enfermedad activa determinada por la presencia de:
•≥ 5 articulaciones activas, o
•≥ 2 articulaciones activas y fiebre > 38ºC durante al menos 5 de 14 días consecutivos durante la selección y en tratamiento con prednisona o un fármaco equivalente a una dosis estable a no más de 0,5 mg/kg/día o 30 mg/día, lo que sea inferior. Durante el mismo periodo de tiempo la dosis de corticosteroides no varía.
5. hsCRP >4,3 mg/l o 0,43 mg/dl (1,5 x LSN (LSN= 0,28 mg/dl));
6. Recuperado de una serositis sintomática durante al menos un mes antes de la visita de selección y que requiere dosis de corticosteroides ≤ 30 mg/día en el momento basal
7. Fertilidad:
• Mujeres que no estén en edad fértil, o
• Mujeres en edad fértil que utilicen medidas anticonceptivas eficaces y con un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina en las tres semanas previas a la aleatorización; o
• Varón estéril, o
• Varón no estéril que utilice medidas anticonceptivas eficaces con una pareja femenina en edad fértil.
[Mujeres en edad fértil deben utilizar un medio anticonceptivo fiable (siendo la abstinencia una posible opción) durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última infusión del fármaco del estudio].
8. Deben cumplir uno de los siguientes:
• No estar recibiendo MTX o éste se ha suspendido al menos 4 semanas antes de la visita basal, o
• Está tomando MTX durante al menos 12 semanas inmediatamente anteriores a la visita basal y a una dosis estable de ≤20 mg/m2 durante al menos 8 semanas antes de la visita basal, junto con ácido fólico o ácido folínico de acuerdo con el tratamiento estándar local.
9. No haber recibido nunca productos biológicos o, en caso contrario, suspender el uso de etanercept ≥ 2 semanas, infliximab o adalimumab ≥ 8 semanas, anakinra ≥ 1 semana o abatacept ≥ 12 semanas antes de la visita basal;
10. No estar recibiendo en la actualidad corticosteroides, o en tratamiento con corticosteroides orales a una dosis estable durante un mínimo de 2 semanas antes de la visita basal y no más de 30 mg/día o 0,5 mg/kg/día, lo que sea menor;
11. No estar tomando AINE, o no más de 1 tipo de AINE a una dosis estable durante un mínimo de 2 semanas antes de la visita basal y es inferior o igual a la dosis máxima diaria recomendada;
12. Obtención del consentimiento informado para la participación en el estudio de los padres o el tutor legal, con asentimiento por parte del paciente en su caso, en función del nivel de entendimiento del mismo.
13. Acuerdo escrito con los padres o tutores para cumplir los requisitos del protocolo del estudio.

E.4

Principal exclusion criteria

Generales:1.Estar en silla de ruedas o confinado en cama;2.Cualquier otra enfermedad autoinmunitaria, reumática o síndrome superpuesto distinto a la JIAs.3.No haberse recuperado por completo de una cirugía reciente o han transcurrido menos de seis semanas desde una intervención quirúrgica, en el momento de la visita de selección; o se ha planeado una cirugía durante las 12 semanas iniciales del estudio;4.Ausencia de acceso venoso periférico;Seguridad General:Mujer embarazada, en periodo de lactancia, o que pretende un embarazo durante la realización del estudio y hasta 12 semanas después de la última administración del fármaco del estudio;2. Cualquier afección médica o quirúrgica concurrente significativa que podría arriesgar la seguridad del paciente o a su capacidad para finalizar el estudio;3. Antecedentes de reacciones importantes alérgicas o de la infusión a un tratamiento biológico previo;4. Afecciones congénitas caracterizadas por un sistema inmunitario comprometido.
5. Infección por VIH conocida u otra forma adquirida de inmunocompromiso;
6. Antecedentes de alcoholismo, drogadicción o abuso de sustancias químicas en los 6 meses previos a la selección;7. Indicios de enfermedades concomitantes graves no controladas, que afecten, entre otros, al sistema nervioso o los sistemas renal, hepático o endocrino;
8. Asma para el que el paciente ha requerido el uso de corticosteroides orales o parenterales durante ≥ 2 semanas en los 6 meses previos a la visita basal;
9. Cualquier infección fúngica sistémica, viral, bacteriana recurrente o crónica, activa aguda o subaguda, entre las que se incluyen:
a) Infecciones de la vejiga urinaria/renales agudas o crónicas,
b) Infecciones pulmonares agudas o crónicas;
10. Antecedentes de tuberculosis atípica;
11. TB activa que requiere tratamiento en los 2 años anteriores a la visita de selección;
12. PPD positiva en el momento de la selección,13. Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento durante la selección o tratamiento con antibióticos IV que finalice en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o antibióticos orales que finalice en las 2 semanas anteriores a la visita de selección;
14. Antecedentes de reactivación o nuevo inicio de una infección sistémica tal como herpes zoster o virus de Epstein Barr en los 2 meses anteriores a la visita de selección;
15. Positividad para el Ag de superficie de la hepatitis B o Ac frente a hepatitis C;
16. Hepatitis crónica- viral o autoinmunitaria;
17. Enfermedad cardíaca [p. ej., cardiopatía congénita, valvulopatía congénita, pericarditis constrictiva (no relacionada con la JIA sistémica), miocarditis] o pulmonar (p. ej., asma, fibrosis quística) significativas;
18. Antecedentes de trastornos gastrointestinales concurrentes graves 19. Antecedentes, o presencia, de cáncer o linfoma;
20. Diabetes mellitus no controlada definida por un nivel de Hgb A1c> 8,8 mg/dl;
21. Antecedentes de síndrome de activación macrofágica en los 3 meses previos a la visita de selección;
Tratamientos previos/concomitantes excluidos
1. Participación en otro estudio clínico intervencionista en los últimos 30 días o cinco semividas plasmáticas o el efecto farmacodinámico del medicamento de investigación, lo que sea más prolongado;
2. Tratamiento previo con tocilizumab;3.Corticosteroides intraarticulares, intramusculares, intravenosos o de acción prolongada (como dexametasona) en las 4 semanas anteriores a la visita basal;4.Tratamiento con DMARD (aparte de MTX) o inmunosupresores, incluidos, entre otros: hidroxicloroquina, cloroquina, oro parenteral, azatioprina, D-penicilamina, sulfasalazina, ciclosporina o talidomida en las 6 semanas anteriores a la visita basal;
5.Tratamiento con leflunomida no seguido por un periodo de lavado de colestiramina normalizado y que se haya documentado inferior al límite de detección previo a la visita basal;
6.Tratamiento con ciclofosfamida en los 3 meses anteriores a la visita basal;
7.Tratamiento con etopósido (VP16) en los 3 meses anteriores a la visita basal;
8. Tratamiento con hormona de crecimiento en las 4 semanas anteriores a la visita basal;
9. Tratamiento con andrógenos (p. ej., testosterona) en las 4 semanas anteriores a la visita basal;
10. Tratamiento con una estatina en los 3 meses anteriores a la visita basal;
11. Administración de inmunoglobulina intravenosa en las 4 semanas anteriores a la visita basal;
12. Tratamiento previo con algún tratamiento de depleción celular, incluidos agentes experimentales (p. ej., anti-CD19 y anti-CD20);
13. Trasplante previo de células madre en algún momento;
14. Vacunas con microorganismos vivos o atenuados en las 4 semanas anteriores a la visita basal, o que van a recibir una vacunación mientras esté en el estudio o durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del medicamento del estudio;
Para criterios de exclusión adicionales por favor revisar el protocolo

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Variables principales
La proporción de pacientes con una mejora del al menos un 30% en el grupo de variables seleccionadas de JIA (respuesta de la JIA ACR30) la semana 12 (Grupo de variables seleccionadas de JIA evaluado en comparación con la situación basal) y ausencia de fiebre*
* Ausencia de fiebre se define como una medición de la temperatura ≤ 37,5 ºC en los siete días anteriores

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

Yes

E.6.7

Pharmacodynamic

Yes

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

Information not present in EudraCT

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Yes

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

Yes

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

Yes

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

Yes

F.1.2

Adults (18-64 years)

F.1.3

Elderly (>=65 years)

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

Yes

F.3.3.6.1

Details of subjects incapable of giving consent

El estudio reclutará pacientes pediátricos desde los 2 años de edad. Se obtendra un consentimietno informado del padre/tutor para participar en el estudio dependiento del nivel de conocimiento del paciente.

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.4.2

For a multinational trial

F.4.2.1

In the EEA

F.4.2.2

In the whole clinical trial

108

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2008-05-23

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2008-04-08

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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