| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hepatitis crónica debida al virus de la hepatitis B
Chronic hepatitis due hepatitis B virus |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008910 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis B |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar, en sujetos con infección crónica por el VHB HBeAg+ sin tratamiento previo con nucleósidos, la eficacia de 30 mg de clevudina una vez al día y 10 mg de adefovir una vez al día, ambos en monoterapia, mediante la valoración de la proporción de sujetos con niveles séricos de ADN del VHB (<300 copias/ml) indetectables y normalización de la ALT a las 48 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los objetivos secundarios caracterizan la naturaleza de las respuestas de eficacia. Se harán comparaciones entre los grupos tratados con 30 mg de clevudina y 10 mg de adefovir, ambos una vez al día. El mas importante de los objetivos secundarios es valorar la mejoría histológica con cada tratamiento comparando la proporción de sujetos con un descenso de la puntuación necroinflamatoria del índice de Knodell ≥2 puntos respecto al nivel basal sin que haya empeoramiento de la puntuación de la fibrosis de Knodell en la semana 48.
Otros objetivos secundarios son definir la respuesta virológica, histológica y bioquímica, comparar la seguridad y tolerabilidad de los dos tratamientos durante el estudio, caracterizar la farmacocinética de la clevudina y la dinámica vírica y la respuesta inmunológica en cada grupo de tratamiento.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Sujetos varones o mujeres no embarazadas ni amamantando, de 16 o más años de edad (o la edad legal de consentimiento permitida por la normativa local). No se establece un límite superior de edad. El investigador debe considerar la valoración riesgo/beneficio en cada caso con el sujeto antes de considerar elegibles a sujetos ancianos.
2.Puede incluirse a mujeres después de una prueba de embarazo en suero negativa si:
a)están esterilizadas por una intervención quirúrgica o en la menopausia (amenorrea >1 año y FSH > 30 UI/ml) o
b)utilizan un método anticonceptivo fiable y apropiado (
3.Sujetos diagnosticados de hepatitis B crónica.
4.Los sujetos que hayan recibido monoterapia previa con cualquier forma de interferón alfa deberán haber:
a)interrumpido la monoterapia de interferón alfa al menos 12 meses antes de la visita basal y
b)recibido <12 semanas de interferón alfa y
c)desarrollado hepatitis B crónica de rebote tras la retirada de la monoterapia de interferón por problemas de tolerabilidad.
5.Sujetos con función hepática compensada a pesar de la infección crónica de hepatitis B.
6.ADN del VHB ≥ 5,0 log10 (≥ 100.000) copias/ml en el ensayo COBAS Amplicor® de Roche.
7.Antecedentes de elevación persistente o intermitente de la ALT ≥ 2X y ≤ 10X LSN con documentación subsiguiente de al menos 6 meses de observación.
8.HBsAg+ durante ≥ 6 meses.
9.Presencia de HBeAg.
10.En caso de inclusión con una biopsia ya realizada (en los 6 meses previos a ls visita basal), deberán tener lesión inflamatoria hepática crónica en la selección (puntuación del HAI de Knodell ≥ 4 y puntuación de fibrosis de Ishak modificada ≤ 5).
11.Bilirrubina total < 2 mg/dl.
12.Tiempo de protrombina < 1,2 (CIN).
13.Albúmina sérica > 3 g/dl
14.Recuento plaquetario >90.000/mm3
15.Recuento de neutrófilos absoluto >1.500/mm3
16.Alfa fetoproteína dentro de los límites normales del laboratorio en la selección.
17.En los sujetos con un diagnóstico previo de cirrosis, ecografía o RM hepáticas en los 6 últimos meses sin signos de carcinoma hepatocelular.
18.Título de ANA < 1:320.
19.Electrocardiograma (ECG) normal o con cambios sin importancia clínica en la selección.
20.Función renal adecuada para tomar adefovir sin modificaciones de la dosis; el aclaramiento de creatinina deberá ser ≥ 50 ml/min (basándose en la ecuación de Cockcroft-Gault, véase la sección 13.4).
21.Capacidad y disposición para someterse a las biopsias hepáticas especificadas en el protocolo en la selección y en la semana 48. Nota: no tiene que realizarse una biopsia en la selección a los sujetos sometidos a una biopsia hepática en los seis meses previos a la visita basal.
22.Capacidad para participar y disposición a dar su consentimiento informado por escrito.
23.Capacidad y disposición para cumplir las valoraciones y las restricciones del estudio.
24.Capacidad y disposición para participar en el estudio de los resultados comunicados por los pacientes
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Sujetos con coinfección con VIH, VHC o VHD.
Nota: Aunque pueda considerarse que los sujetos con anticuerpos anti-VHC que han respondido a tratamiento antivírico previo están curados de la infección crónica por hepatitis C y no tengan indicios de ARN del VHC circulante, estos sujetos no son elegibles para este ensayo.
2.Tratamiento previo o actual con antivirales, incluidos los nucleósidos/nucleótidos aprobados o en investigación (por ejemplo, lamivudina, adefovir, entecarvir, lobucavir, famciclovir, tenofovir, telbivudina), con independencia de la duración.
3.Otra enfermedad hepática crónica, como alcoholismo crónico o enfermedad de Wilson.
4.Sujetos con antecedentes de ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática u otros procesos congruentes con enfermedad hepática descompensada.
5.Antecedentes de acidosis láctica.
6.Uso concurrente de agentes nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, vancomicina, foscarnet, cisplatino, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus) o competidores de la excreción tubular renal (p. ej., probenecida) en los 60 días previos a la selección del estudio, o previsión de que el sujeto recibirá estos medicamentos durante el curso del estudio.
7.Diabetes mellitus de tipo 1 ó 2 mal controlada (glucosa en ayunas > 300 mg/dl y/o Hgb A1-C ≥8).
8.Sujetos con enfermedad crónica grave o inmunocomprometidos (incluidos los sometidos a trasplante de médula ósea y de órganos).
9.Antecedentes de pancreatitis.
10.Uso de corticosteroides sistémicos u otros agentes inmunomoduladores, incluidos >10 mg/día de prednisona, en los 30 días previos a la visita basal, o previsión de que el sujeto recibirá estos medicamentos durante el curso del estudio.
11.Enfermedad crónica gastrointestinal (p. ej., síndrome de malabsorción) o broncopulmonar (p. ej., enfisema) importante que precise tratamiento crónico.
12.Antecedentes o signos de enfermedad cardíaca grave (p. ej., clase funcional III o IV de la NYHA; véase el apéndice B), infarto de miocardio en los 6 meses previos a la visita basal, taquiarritmias ventriculares que exijan tratamiento actual o angina inestable.
13.Proceso maligno diagnosticado o tratado en los últimos 5 años, excepto carcinoma escamocelular o basocelular y los que no presenten limitación a la supervivencia sin cáncer.
14.Cualquier proceso médico o psiquiátrico grave o circunstancia laboral o social (incluidos el alcoholismo y la toxicomanía) actuales o en el año anterior a la selección que, a juicio del investigador, interfieran en, o actúen como contraindicación de, la adherencia del protocolo, la valoración de la seguridad o el cumplimiento del tratamiento, o la capacidad del participante para dar su consentimiento informado. Se consideran procesos psiquiátricos graves la depresión mayor o la psicosis, el intento de suicidio, la hospitalización por enfermedad psiquiátrica o un período de incapacidad debido a una enfermedad psiquiátrica.
15.Participación en un ensayo clínico o recepción de un producto en investigación por cualquier motivo en los 60 días previos a la visita basal.
16.Alergias graves conocidas a análogos de nucleósidos/nucleótidos, incluidos adefovir o clevudina.
17.Donación o pérdida de más 400 ml de sangre en los 60 días previos a la visita basal prevista.
18.Mujeres que estén embarazadas o amamantando, o sujetos que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos apropiados (véase la sección 11.4).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La variable de eficacia principal es la tasa de respuesta compuesta, definida como la proporción de sujetos tanto con ADN del VHB indetectable en suero (<300 copias/ml) como con normalización de la ALT en la semana 48. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Information not present in EudraCT |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
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