| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Unresectable or metastatic pancreatic cancer
Cancer de páncreas localmente avanzado irresecable o metástatico |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033605 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer metastatic |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033606 |
| E.1.2 | Term | Pancreatic cancer non-resectable |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar la supervivencia global (SG) de los pacientes tratados con gemcitabina más AG-013736 en comparación con los tratados con gemcitabina más placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) de los pacientes de cada grupo.
• Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de los pacientes de cada grupo.
• Estimar la duración de la respuesta (DR) de los pacientes de cada grupo.
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de AG-013736 más gemcitabina.
• Comparar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), las puntuaciones del dolor y el estado de salud de los pacientes de cada grupo utilizando los cuestionarios QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire Core 30) y PAN26 (Quality of Life Questionnaire–Pancreatic 26) (véase Apéndice A), BPI-sf (véase Apéndice B) y EQ-5D (véase Apéndice C) de la European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC).
• Realizar análisis de farmacocinética poblacional a partir de las concentraciones plasmáticas de AG-013736. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Suplemento de Farmacogenómica Clínica:
Estudio en fase 3, aleatorizado y doble ciego de Gemcitabina más AG‑013736 frente a Gemcitabina más placebo como tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado irresecable o metastásico
El objetivo principal de este complemento de la investigación es obtener, almacenar y utilizar muestras para investigar posibles asociaciones entre las variaciones genómicas en relación con la respuesta a AG‑013736 y con las características del cáncer de páncreas y otros trastornos relacionados. La información científica sobre estas diferencias entre distintos grupos de pacientes puede ayudar a los investigadores a comprender mejor la respuesta de los pacientes a los fármacos en investigación, tales como AG‑013736, y a conocer más datos sobre trastornos tales como el cáncer de páncreas.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, no susceptible de resección curativa. No se exige enfermedad radiológicamente mensurable. No son elegibles los pacientes con invasión documentada de órganos adyacentes (p. ej., colon, duodeno, estómago) mediante RMN/TAC.
2. Funciones hepática y renal adecuadas, documentadas en los 14 días anteriores al tratamiento por unos niveles de:
• AST y ALT que sean ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); excepto si existen metástasis hepáticas, en cuyo caso AST y ALT serán ≤5,0 x LSN.
• Bilirrubina total ≤1,0 x LSN.
• Creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min.
• Proteínas urinarias <1+ con tiras reactivas en orina. Si el resultado de la tira reactiva es ≥1+, debe realizarse una recogida de orina de 24 horas y el paciente sólo podrá entrar en el estudio si el valor de proteínas urinarias es <2 g/24 h.
3. Función adecuada de la médula ósea, definida de la siguiente manera:
• RAN ≥1500 células/mm3.
• Plaquetas ≥100.000 células/mm3.
• Hemoglobina ≥9 g/dl (que puede obtenerse mediante transfusión o tratamiento de apoyo con factores de crecimiento) .
4. Varones o mujeres de edad ≥18 años.
5. Estado funcional del ECOG de 0 ó 1 (véase Apéndice D)
6. Esperanza de vida ≥12 semanas.
7. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier radioterapia previa o intervención quirúrgica hasta grado ≤1 según NCI CTCAE. Para los pacientes que se han sometido previamente a cirugía programada, el tratamiento del estudio no debe administrarse hasta que la incisión quirúrgica haya cicatrizado totalmente.
8. Ausencia de signos de hipertensión no controlada preexistente, documentada por dos mediciones basales de presión arterial tomadas con una separación de al menos 1 hora. Las mediciones basales de presión arterial sistólica deben ser ≤140 mm Hg, y las mediciones basales de presión arterial diastólica deben ser ≤90 mm Hg. Son elegibles los pacientes cuya hipertensión está controlada con el tratamiento antihipertensivo.
9. Las mujeres en edad fértil deberán dar resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina en los 3 días anteriores al tratamiento.
10. Documento de consentimiento informado firmado y fechado en el que se indica que el paciente (o su representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de su inclusión.
11. Disposición y capacidad de cumplir las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas analíticas y otros procedimientos del estudio, entre ellos, la determinación de los resultados comunicados por los pacientes (RCP). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Quimioterapia sistémica previa por enfermedad metastásica.
2. Quimioterapia o radioterapia adyuvante previa < 4 semanas antes del tratamiento del estudio. (Se permite radioterapia previa, si hay enfermedad fuera del campo de radiación.)
3. Gemcitabina, AG-013736 u otros inhibidores del VEGF como tratamiento previo adyuvante o en enfermedad metastásica.
4. Uso actual o en el último mes de un fármaco trombolítico.
5. Lesiones pulmonares centrales con afectación de vasos sanguíneos principales. Lesiones centrales que mantienen la integridad estructural de los vasos son un riesgo de hemorragia si se produce la necrosis de la lesión tumoral. Si hay dudas sobre afectación de vasos sanguíneos utilizar angiografía por RMN o TAC.
6. Antecedentes de hemoptisis >½ cucharadita de sangre rojo brillante al día en la última semana.
7. Anomalías digestivas: Imposibilidad de tomar medicamentos orales; Necesidad alimentación intravenosa; Intervenciones quirúrgicas previas que afecten a la absorción; Tratamiento por enfermedad ulcerosa péptica en los últimos 6 meses; Hemorragia digestiva, no relacionada con cáncer, demostrada poe hematíes, hematoquecia o melena en los 3 últimos meses, sin signos de resolución por endoscopia o colonoscopia; sínformes de malabsorción.
8. Uso actual o necesidad prevista de fármacos inhibidores de la enzima CYP3A4 (ej. zumo de pomelo, verapamilo, etc.)
9. Uso actual o necesidad prevista de fármacos inductores de la enzima CYP3A4 o CYP1A2. Si necesitan anticoagulante, se usará heparina de bajo peso molecular como tratamiento preferente. Se permite warfarina, pero debe realizarse un control del tiempo de protrombina/cociente internacional normalizado para detectar cualquier aumento del efecto de warfarina.
10. Trastorno convulsivo activo o signos de metástasis cerebrales, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.
11. Cualquier trastorno médico o infección activa graves y no controlados que puedan afectar a la capacidad de recibir el tratamiento del estudio.
12. En los 12 meses previos al fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave o inestable, injerto de derivación de arterias coronarias o periféricas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
13. Enfermedad relacionada con VIH o SIDA.
14. Antecedentes de neoplasia maligna (distinta del cáncer de páncreas) excepto las tratadas por cáncer de piel (distinto del melanoma) o cáncer de cuello uterino o de mama in situ o las tratadas por otras neoplasias malignas sin signos de enfermedad durante 5 años.
15. Intervención quirúrgica mayor, biopsia abierta o lesión traumática grave en las 4 semanas previas al tratamiento. (Se excluye también pacientes que se hayan sometido a aspiraciones con aguja fina en los 7 días previos al tratamiento.)
16. Demencia o alteración del estado mental que impida la concesión del consentimiento informado y el cumplimiento del protocolo.
17. Pacientes (ambos sexos) en edad fértil que no utilicen anticonceptivos adecuados o no practiquen la abstinencia.
18. Embarazo o lactancia. Las mujeres deben estar esterilizadas quirúrgicamente o ser posmenopáusicas o comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos durante el tratamiento y 4 semanas después de la última dosis del estudio. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en prueba de embarazo antes de la inclusión. Los varones deben estar esterilizados quirúrgicamente o emplear un método anticonceptivo durante el período de tratamiento.
19. Cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico, o cualquier anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio o influir en los resultados del estudio y, en opinión del investigador, impedir la participación en este estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Objetivo Principal:
Supervivencia Global
Objetivos Secundarios:
1. Supervivencia Libre de Progresión
2. Tasa de Respuesta Objetiva
3. Duracion de la Respuesta Objetiva
4. Tipo, incidencia, intensidad (determinada mediante los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI], version 3.0), cronología, gravedad y relación causal de los acontecimientos adversos y anomalías analíticas
5. Resultados Comunicados por los Pacientes: QLQ-C30, QLQ-PAN26, BPI-sf y EQ-5D de la EORTC
6. Analisis de farmacocinética poblacional de AG-013736 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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•La combinación de fármacos se considera demasiado tóxica para continuar el tratamiento antes de la inclusión del número requerido de pacientes.
•El estudio finaliza prematuramente en función del análisis intermedio de futilidad.
•Se ha alcanzado el nº de pacientes que tendrian que ser incluidos, y todos han sido objeto de seguimiento durante al menos 12 meses después de la aleatorización del último paciente.
•Se alcanzan los objetivos definidos del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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