| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Escalado de dosis:
Tumores sólidos avanzados
Fase de expansión:
Cancer de mama avanzado |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Fase de escalada de dosis
•Determinar la MTD de BGT226 en monoterapia, administrado por vía oral, una vez al día, el lunes, miércoles y viernes (posología L-M-V), a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados, cuya enfermedad haya progresado a pesar del tratamiento estándar o para los que no exista un tratamiento antineoplásico estándar.
Fase de expansión de dosis
•Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de BGT226 administrado a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados en el nivel de dosis de la MTD (grupo de expansión de dosis con la MTD).
•Evaluar la eficacia preliminar de BGT226 administrado a pacientes adultos con cáncer de mama avanzado en el nivel de dosis de la MTD (grupo de expansión de dosis de cáncer de mama), utilizando diseños multinomiales de 2 fases |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•Evaluar seguridad y tolerabilidad.
•Evaluar eficacia preliminar
•Caracterizar perfiles de PK en plasma y muestras de líquido intersticial cutáneo
•Evaluar cambios entre marcadores PD diana y downstream como medición de la inhibición de PI3K
•Investigar un posible efecto antiangiogénico
•Evaluar la apoptosis y/o inhibición de la proliferación, en biopsias tumorales y cutáneas
•Evaluar el estado de activación de la vía de señalización de la quinasa PI3 en tejido tumoral, investigando la presencia de mutaciones de PIK3CA, mutación o expresión de PTEN, fosforilación de AKT, expresión y/o mutación de p53.
•Cuantificar el número de CTC y analizar la expresión del marcador apoptótico M30 en la sangre periférica
•Evaluar la respuesta tumoral metabólica con PET con FDG-[18F]
•Evaluar el efecto biológico con imágenes no invasivas (DCE-MRI) para medir el efecto en la perfusión vascular y permeabilidad de los vasos tumorales, en los pacientes con metástasis hepáticas |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Fase de escalada de dosis:
Pacientes con tumores sólidos avanzados, incluyendo pacientes con CS con tumores sólidos, cuya enfermedad haya progresado a pesar de la terapia estándar (o que no la hayan tolerado) o para los que no exista una terapia estándar.
Fase de expansión de dosis:
•Grupo de expansión de dosis con la MTD:
Pacientes con tumores sólidos avanzados, incluyendo pacientes con CS con tumores sólidos, cuya enfermedad haya progresado a pesar de la terapia estándar (o que no la hayan tolerado) o para los que no exista una terapia estándar.
•Grupos de expansión de dosis de cáncer de mama:
Grupo A
Pacientes con cáncer de mama histológicamente confirmado, localmente avanzado o metastásico, inoperable, con receptores hormonales positivos (ER positivo y/o PR positivo), cuya enfermedad haya progresado a la secuencia estándar de líneas de hormonoterapia.
•Las pacientes con estado hormonal pre- o perimenopáusico deberán haber recibido un inhibidor de la aromatasa con agonistas de la LHRH o SERMs/SERDs con o sin un agonista de la LHRH.
•Las pacientes con estado hormonal postmenopáusico deberán haber recibido un inhibidor de la aromatasa y SERMs o SERDs.
Las pacientes deberán haber progresado con al menos 1 línea de hormonoterapia para enfermedad avanzada y haber recibido al menos 1 pero no más de 2 líneas de quimioterapia. Las pacientes deberán haber progresado con la última línea de tratamiento administrada antes de su inclusión en el estudio.
Grupo B
Pacientes con cáncer de mama histológicamente confirmado, localmente avanzado o metastásico, inoperable, HER2 positivo (incluyendo pacientes con receptores hormonales positivos) que hayan/presenten:
•Recibido al menos 2 regímenes que contengan un fármaco con actividad anti-HER2 incluyendo trastuzumab o lapatinib. Las pacientes que hayan recibido trastuzumab adyuvante o neoadyuvante son elegibles. Estas pacientes deberán haber recibido posteriormente un esquema terapéutico que contenga lapatinib y haber progresado después del último tratamiento que contenga un fármaco con actividad anti-HER2, como tratamiento de primera o de segunda línea para enfermedad avanzada.
•Antecedentes de resistencia a trastuzumab o lapatinib.
Las pacientes deberán haber progresado con al menos 1 línea pero no más de 2 líneas de quimioterapia. Las pacientes deberán haber progresado con la última línea de tratamiento administrado antes de la inclusión en el estudio.
El análisis preliminar de eficacia de BGT226 de los grupos A y B seguirá un diseño multinomial de dos fases.
Las pacientes con cáncer de mama que no cumplan los criterios para los grupos A y B se incluirán en el grupo de expansión de dosis con la MTD siempre que cumplan los criterios de elegibilidad para este grupo.
Para el propósito de la inclusión, es suficiente si los receptores hormonales y el nivel de expresión de HER2 fueron evaluados en una muestra de tejido tumoral archivada. En las pacientes de los grupos de expansión de dosis de cáncer de mama de las que no se disponga de datos históricos, los receptores hormonales y el nivel de expresión HER2 deberán ser determinados en biopsias tumorales recientes.
Para la determinación del estado de los receptores hormonales, se aceptan tanto mediciones IHC como bioquímicas.
Deberán utilizarse las siguientes reglas para la evaluación del nivel de expresión de HER2:
•HC +++: se aceptan los resultados de IHC si se obtuvieron con métodos IHC estándares.
•IHC++ o IHC+: Se precisa confirmación con FISH (hibridización in situ por fluorescencia). Los tumores analizados con FISH deberán ser positivos con el ensayo FISH específico para la amplificación de HER2.
Las pacientes con Síndrome de Cowden con cáncer de mama, con una mutación documentada y confirmada genéticamente en el gen de susceptibilidad 10q22-23, se incluirán en el grupo A o B según el estado de expresión de los receptores hormonales o HER2.
Las pacientes con receptores hormonales positivos y HER2+ deberán incluirse en el grupo de pacientes con tumores HER2+, siempre que cumplan los demás criterios de elegibilidad.
2.Fase de escalada de dosis y grupo de expansión de dosis con la MTD: al menos una lesión medible o no medible
Grupos de expansión de dosis de cáncer de mama: las pacientes deberán presentar por lo menos una lesión medible
3.Los pacientes que cumplan loss criterios descritos en el protocolo serán elegibles para las evaluaciones PET con FDG-[18F]:
4.Los pacientes que cumplan los criterios descritos en el protocolo serán elegibles para las evaluaciones DCE-MRI:
5.Para las pacientes de los grupos de expansión de dosis de cáncer de mama: Disponibilidad de una muestra de tumor archivada.
6.Edad ≥ 18 años.
7.ECOG ≤ 2.
8.Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
9.Los pacientes deberán presentar los valores de laboratorio definidos en el protocolo
10.Capaces de firmar el consentimiento informado y de cumplir con los requerimientos del protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pacientes con antecedentes de tumores primarios del sistema nervioso central o metástasis cerebrales o que presenten signos/síntomas atribuibles a metástasis cerebrales y que no hayan sido evaluados con estudios de imagen para descartar la presencia de metástasis cerebrales.
2.Tratamiento previo con un inhibidor de PI3K.
3.Para las pacientes del grupo de expansión de dosis de cáncer de mama: metástasis óseas líticas si la única lesión que presenta la paciente es una metástasis ósea (las pacientes deberán presentar por lo menos una lesión medible según los criterios RECIST).
4.Enfermedad renal o enfermedad hepática aguda o crónica.
5.Pancreatitis aguda o crónica.
6.Pacientes con cualquier neuropatía periférica ≥ grado 2.
7.Pacientes con diarrea ≥ grado 2 no resuelta.
8.Alguna de las condiciones médicas descritas en el protocolo incontroladas y/o severas concurrentes que pudiesen comprometer la participación en el estudio:
9.Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de BGT226 (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado). Los pacientes con diarrea no resuelta serán excluidos, como se ha indicado previamente.
10.Pacientes que hayan sido tratados con cualquier factor de crecimiento hematopoyético estimulante de colonias (por ejemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤ 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio. Si el tratamiento con eritropoyetina o darbepoyetina se inició antes de la inclusión en el estudio, éste puede continuar.
11.Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con alguna medicación que posea el potencial para prolongar el intervalo QT o producir Torsades de Pointes (Anexo 2), y que el tratamiento no pueda suspenderse ni cambiarse a una medicación distinta antes de iniciar la medicación del estudio.
12.Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con calcio antagonistas.
13.Pacientes que actualmente estén recibiendo tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®).
14.Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia ≤ 4 semanas (6 semanas en el caso de la nitrosurea, mitomicina-C o anticuerpos monoclonales) antes de iniciar la medicación del estudio y que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
15.Pacientes que hayan recibido alguna modalidad terapéutica de dosis continua o un fármaco en investigación ≤ 5 vidas medias antes de iniciar la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
16.Pacientes que hayan recibido tratamiento con esteroides ≤ 2 semanas antes de iniciar la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
17.Pacientes que hayan recibido RT de campo extenso ≤ 4 semanas o irradiación de campo limitado con carácter paliativo ≤ 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Para las pacientes con cáncer de mama, la zona de la radioterapia no debería ser la única zona de enfermedad medible, excepto si existe evidencia de progresión en esta zona antes de iniciar la participación en este estudio.
18.Pacientes que hayan sido sometidos a cirugía mayor ≤ 2 semanas antes del inicio de la medicación del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
19. Mujeres físicamente fértiles que estén embarazadas o en periodo de lactancia o adultos con potencial reproductor que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Ambos sexos deberán utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante todo el estudio y un mes después del final del tratamiento. Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se considerarán eficaces para este estudio (remítase al Anexo 2 para una lista de los sustratos de los isoenzimas del citocromo P450). Las mujeres físicamente fértiles, definidas como mujeres sexualmente activas que no hayan sido sometidas a histerectomía o que no hayan presentado una postmenopausia natural durante por lo menos 24 meses consecutivos (es decir, sin ninguna menstruación en ningún momento en los 24 meses consecutivos previos), deberán presentar una prueba de embarazo negativa en suero ≤ 72 horas antes del inicio de la administración de BGT226.
20.Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba de VIH no es obligatoria).
21.Pacientes con antecedentes de otra enfermedad maligna que sea clínicamente significativa en la actualidad, posea el potencial para desarrollar metástasis o precise de intervención activa |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Escalado de dosis
•Seguridad: Tipo, frecuencia y severidad de las reaccione adverses en MDT
•Eficacia se evaluará en dos brazos de pacientes con cancer de mama avanzado(pacientes adultos hormono receptor positivo(ER positivo y/o PR positivo) y de pacentes con cancer de mama avanzado HER-2-positivo. Los pacientes se clasificaran en 3 categorias: Pacietnes con respuesta clinica (RC y/o RP) en cualquier momento antes del análisis [R], pacientes con ES al menos durabnte 6 excluyendo los pacientes con respuesta clinica[SD] y el resto de pacietnes (Sin beneficio clinico[NCB]) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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