| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients who have HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) and have not received chemotherapy or biologic therapy for their metastatic disease. |
| Pazienti affette da carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo che non siano state sottoposte a chemioterapia o a terapia biologica per la loro malattia metastatica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2 positive metastatic breast cancer |
| carcinoma metastatico della mammella HER2 positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare progression-free survival (PFS) based on tumor assessments by an independent review facility (IRF) between patients in the two treatment arms: placebo + trastuzumab + docetaxel vs. pertuzumab + trastuzumab + docetaxel. |
| L'obiettivo primario di questo studio e' confrontare la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) sulla base delle valutazioni oncologiche effettuate da un comitato di revisione indipendente (Independent Review Facility, IRF) tra le pazienti nei due bracci di trattamento: placebo + trastuzumab + docetaxel rispetto a pertuzumab + trastuzumab + docetaxel. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare overall survival (OS) between the two treatment arms To compare PFS between the two treatment arms based upon investigator assessment of progression To compare the overall objective response rate between the two treatment arms To compare the duration of objective response between the two treatment arms To compare the safety profile between the two treatment arms To compare time to symptom progression, as assessed by the FACT Trial Outcome Index - Physical Functional Breast (TOI-PFB) To evaluate if biomarkers from tumor tissues or blood samples (e.g., HER3 expression, Fcγ, and serum ECD/HER2 and/or HER ligands concentrations) correlate with clinical outcomes |
| Confrontare la sopravvivenza globale (Overall survival,OS) tra i due bracci di trattamento Confrontare la Sopravvivenza Libera da Progressione (Progression Free Survival,PFS) tra i due bracci di trattamento sulla base della valutazione della progressione effettuata dallo sperimentatore.Confrontare il tasso di risposta obiettiva globale tra i due bracci di trattamento Confrontare la durata della risposta obiettiva tra i due bracci di trattamento Confrontare il profilo di sicurezza tra i due bracci di trattamento Confrontare il tempo alla progressione dei sintomi,come stabilito dal FACT Trial Outcome Index- Physical Functional Breast (TOI-PFB) Valutare se i biomarcatori ottenuti dai tessuti tumorali o da campioni ematici (es.: espressione di HER3,Fcγ e concentrazioni di ECD/HER2 e/o di ligandi HER nel siero) correlano con i risultati clinici |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Disease specific inclusion criteria: 1. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the breast with locally recurrent or metastatic disease, and candidate for chemotherapy. Patients with measurable and/or non-measurable disease are eligible. Patients with only bone metastases are eligible provided that they have some bone metastases that have not been previously irradiated and tumor tissue samples from the primary tumor are available for central HER 2 testing and subsequent biomarkers analysis. Locally recurrent disease must not be amenable to resection with curative intent. Note: Patients with de novo Stage IV disease are eligible. 2. HER2-positive (defined as 3+ IHC or FISH amplification ratio ≥ 2.0 ) MBC confirmed by a Sponsor designated central laboratory. It is recommended that a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue block from the primary tumor (or metastatic if the primary is not available) be submitted for central laboratory confirmation of HER2 eligibility; however, if that is not possible, 25 unstained and freshly cut slides will be submitted. (Tissue will subsequently be used for assessment of biomarkers.)General inclusion criteria: 3. Age ≥ 18 years 4. Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) >= 50% at baseline (within 42 days of randomization) as determined by either ECHO or MUGA (ECHO is the preferred method. If the patient is randomized, the same method of LVEF assessment, ECHO or MUGA, must be used throughout the study, and to the extent possible, be obtained at the same institution) (see Section 7.4.2 of the protocol). All pre-study LVEF values during and posttrastuzumab adjuvant treatment for patients who received such adjuvant therapy prior to enrollment into the study will be collected. 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1 6. For women of childbearing potential and men with partners of childbearing potential, agreement to use a highly-effective non-hormonal form of contraception or two effective forms of non-hormonal contraception by the patient and/or partner. Contraception use must continue for the duration of study treatment and for at least 6 months after the last dose of study treatment. Male patients whose partners are pregnant should use condoms for the duration of the pregnancy. For further details see Section 7.2.6. 7. Signed, written informed consent (approved by the Institutional Review Board or Independent Ethics Committee) obtained prior to any study procedure. |
| Criteri di inclusione specifici della patologia: 1. Adenocarcinoma mammario confermato a livello istologico o citologico con malattia localmente avanzata o metastatica e candidato alla chemioterapia. Sono eleggibili pazienti con lesioni misurabili e non misurabili.I pazienti con sole metastasi ossee, posto che abbiano metastasi ossee che non siano mai state irradiate e che siano disponibili campioni di tessuto tumorale del tumore primario per il test HER 2 da analizzare presso il laboratorio centrale e per la successiva analisi dei biomarker, sono eleggibili per lo studio. La malattia localmente avanzata non deve essere passibile di intervento chirurgico a scopo terapeutico. Nota: i pazienti con malattia in stadio IV all esordio sono eleggibili 2.MBC HER2 positivo (definito come IHC 3 + o con rapporto amplificazione FISH > 2.0) confermato da un laboratorio centrale indicato dallo sponsor. E` fortemente consigliato che il tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) derivante da tumore primario (o metastatico se il primario non e` disponibile), sia analizzato dal laboratorio centrale per conferma del criterio d`idoneita` del recettore HER2. Tuttavia, se cio` non fosse possibile, verranno analizzate 25 sezioni di tessuto tagliato a fresco e non colorato. (Il tessuto verra` utilizzato successivamente per la valutazione dei biomarcatori). Criteri di inclusione generali: 3.Eta` ≥ 18 anni 4.Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) basale ≥ 50% (entro 42 giorni dalla randomizzazione) misurata con ecocardiogramma (ECHO) o arteriografia a porte multiple (MUGA) (il metodo ECHO e` preferibile. Se il paziente viene randomizzato, per la valutazione della LVEF deve essere usato lo stesso metodo, ECHO o MUGA, per tutta la durata dello studio e, nei limiti del possibile, la valutazione deve essere eseguita nello stesso istituto) (si veda la sezione 7.4.2 del protocollo). Per i pazienti arruolati che prima dell ingresso nello studio hanno ricevuto trastuzumab come terapia adiuvante,verranno raccolti tutti i valori della LVEF che sono stati misurati durante e dopo il trattamento adiuvante. 5.Performance status (PS) 0 o 1 determinato in base alla scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). 6.Le donne in eta` fertile e gli uomini con partner in eta` fertile, dovranno acconsentire ad utilizzare una forma di contraccezione non ormonale ad alta efficacia oppure due efficaci forme di contraccezione non ormonale adottate dalla paziente e/o dalla partner e proseguire l uso di tale metodo contraccettivo durante tutto il trattamento sperimentale e per i 6 mesi successivi all`ultima dose del trattamento. I pazienti di sesso maschile con partner in stato di gravidanza devono utilizzare il preservativo per tutta la durata della gravidanza. Per ulteriori dettagli si rimanda alla sezione 7.2.6 del protocollo. 7.Consenso informato scritto, firmato (approvato dal comitato etico indipendente) ottenuto prima di qualunque procedura sperimentale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Cancer Related Exclusion Criteria: 1. History of anticancer therapy for MBC (with the exception of one prior hormonal regimen for MBC which must be stopped prior to randomization). Anticancer therapy for MBC includes any EGFR or anti-HER2 agents or vaccines, cytotoxic chemotherapy, or more than one prior hormonal regimen for MBC. One prior hormonal regimen for MBC may include more than one hormonal therapy, for example, if the switch is not related to disease progression, such as toxicity or local standard practice, this will be counted as one regimen . If a patient receives hormonal therapy for MBC and is switched to a different hormonal therapy due to disease progression, this will be counted as two regimens and the patient is not eligible. 2. History of approved or investigative tyrosine kinase/HER inhibitors for breast cancer in any treatment setting, except trastuzumab used in the neoadjuvant or adjuvant setting 3. History of systemic breast cancer treatment in the neo-adjuvant or adjuvant setting with a disease-free interval from completion of the systemic treatment (excluding hormonal therapy) to metastatic diagnosis of < 12 months 4. History of persistent Grade ≥ 2 hematologic toxicity resulting from previous adjuvant therapy 5. Current peripheral neuropathy of NCI-CTCAE, Version 3.0, Grade ≥ 3 at randomization 6. History of other malignancy within the last 5 years, except for carcinoma in situ of the cervix or basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin that has been previously treated with curative intent. 7. Current clinical or radiographic evidence of central nervous system (CNS) metastases. CT or MRI scan of the brain is mandatory (within 28 days of randomization) in cases of clinical suspicion of brain metastases. 8. History of exposure to the following cumulative doses of anthracyclines: doxorubicin or liposomal doxorubicin > 360 mg/m2 epirubicin > 720 mg/m2 mitoxantrone > 120 mg/m2 and idarubicin > 90 mg/m2 Other (e.g., liposomal doxorubicin or other anthracycline > the equivalent of 360 mg/m2 of doxorubicin) If more than 1 anthracycline has been used, then the cumulative dose must not exceed the equivalent of 360 mg/ m2 of doxorubicin. Hematological, Biochemical, and Organ Function 9. Current uncontrolled hypertension (systolic > 150 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg) or unstable angina 10. History of CHF of any New York Heart Association (NYHA) criteria, or serious cardiac arrhythmia requiring treatment (exception, atrial fibrillation, paroxysmal supraventricular tachycardia) 11. History of myocardial infarction within 6 months of randomization 12. History of LVEF decline to below 50% during or after prior trastuzumab neo-adjuvant or adjuvant therapy 13. Current dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other diseases that require continuous oxygen therapy Et al. |
| Criteri di esclusione correlati alla patologia: 1.Precedente terapia antitumorale per MBC (ad eccezione di un precedente regime ormonale per MBC che deve essere interrotto prima della randomizzazione). Questo include qualsiasi farmaco diretto verso l EGFR o qualsiasi agente anti-HER2 o vaccini, chemioterapia citotossica, o piu` di un precedente regime ormonale per MBC. Un precedente regime ormonale per MBC puo` includere piu` di una terapia ormonale, per esempio se il cambio di terapia non e` correlato a progressione della malattia, in seguito a tossicita` o per pratica clinica locale, questo verra` considerato come un solo regime . Se un paziente riceve terapia ormonale per MBC e successivamente gli viene somministrata una diversa terapia ormonale a causa della progressione della malattia, queste verranno considerate due regimi e il paziente non sara` eleggibile per lo studio. 2.Precedente utilizzo di farmaci sperimentali o registrati inibitori della tirosin chinasi/HER per il trattamento del carcinoma mammario in qualsiasi setting terapeutico, ad eccezione di trastuzumab usato nei setting neoadiuvante o adiuvante. 3.Precedente trattamento sistemico nei setting neoadiuvante o adiuvante per il carcinoma mammario con un intervallo libero da malattia < 12 mesi dal completamento del trattamento (esclusa la terapia ormonale) alla diagnosi di metastasi. 4.Evidenza di tossicita` ematologica persistente di grado ≥ 2 risultante da precedente terapia adiuvante. 5.Neuropatia periferica in atto al momento della randomizzazione, di grado ≥ 3, secondo NCI-CTCAE, versione 3.0. 6.Presenza di altre formazioni neoplastiche maligne negli ultimi 5 anni, ad esclusione del carcinoma in situ della cervice o del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle precedentemente trattato con intento curativo. 7.Evidenze cliniche o radiografiche di metastasi al sistema nervoso centrale (SNC). TAC o RMN cerebrali sono obbligatorie (nei 28 giorni precedenti la randomizzazione) in caso di sospetto clinico di metastasi cerebrali. 8.Precedente esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline: doxorubicina o doxorubicina liposomiale > 360 mg/m2 epirubicina > 720 mg/m2 mitoxantrone > 120 mg/m2 e idarubicina > 90 mg/m2 Altre (es.: doxorubicina liposomiale o altre antracicline > dell`equivalente di 360 mg/m2 di doxorubicina) Se e` stata utilizzata piu` di 1 antraciclina, la dose cumulativa non deve essere superiore all`equivalente di 360 mg/m2 di doxorubicina.Funzionalita` ematologica, biochimica ed organica in genere 9.Ipertensione non controllata in atto (pressione sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg) o angina instabile. 10.Anamnesi di CHF (congestive heart failure, insufficienza cardiaca congestizia) di qualsiasi grado in base alla classificazione NYHA (New York Heart Association) o aritmia cardiaca seria che richieda un trattamento (ad eccezione di fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare). 11.Anamnesi di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione. 12.Documentata riduzione di LVEF al di sotto del 50%, durante il corso o in seguito alla precedente terapia neoadiuvante o adiuvante con 13.Dispnea a riposo dovuta a complicanze dovute al peggioramento della patologia neoplastica o ad altre patologie che richiedano ossigenoterapia continua. Criteri di esclusione generali: et al. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is PFS based on IRF evaluations. PFS is defined as the time from randomization to the first documented radiographical progressive disease, as determined by the IRF using current RECIST (Therasse et al. 2000), or death from any cause, whichever occurs first. Carcinomatous meningitis diagnosed by cytologic evaluation of cerebral spinal fluid will also define progressive disease. |
| L`endpoint primario e` la PFS basata su valutazioni dell`IRF. La PFS e` definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la prima documentazione radiografica di progressione di malattia, come stabilito dall`IRF in accordo agli attuali criteri RECIST (Therasse et al. 2000), o tra la randomizzazione e il decesso per una qualsiasi causa, qualunque caso avvenga per primo. Anche la meningite carcinomatosa diagnosticata attraverso analisi citologica del fluido cerebro-spinale e` considerata progressione di malattia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of the primary endpoint will take place when approximately 381 IRF-assessed PFS events have occurred. |
| L`analisi primaria dell`endpoint primario sara' effettuata quando saranno accaduti circa 381 eventi di PFS determinati dall`IRF |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| -Overall survival: OS is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. -PFS based on investigator assessment: PFS based on investigator assessment is defined as the time from randomization to the first documented radiographic progressive disease, as determined by the investigator using current RECIST (Therasse et al. 2000), or death fromany cause, whichever comes first. Carcinomatous meningitis diagnosed by cytologic evaluation of cerebral spinal fluid will also define progressive disease. Medical photography will also be allowed to monitor chest wall recurrences of subcutaneous lesions. -Objective response: Objective response is defined as a CR or PR determined by the IRF using current RECIST (Therasse et al. 2000) on two consecutive occasions >= 4 weeks apart. Patients with disease localized only to the bone will not be included in the analysis of objective response. -Duration of response: Duration of response is defined as the period from the date of initial confirmed PR or CR until the date of progressive disease or death from any cause. Tumor responses will be based on the IRF evaluations using current RECIST (Therasse et al. 2000). -Time to symptom progression: This is defined as the time from randomization to the first symptom progression in the FACT TOI-PFB. -Biomarker analysis: The relationship between molecular markers and efficacy outcomes will be evaluated |
| - Sopravvivenza globale (OS): definita come il tempo dalla data di randomizz. alla data della morte per qualsiasi causa. - PFS basata sulle valutazioni dello sperimentatore: definita come il tempo dalla data di randomizz. alla prima progressione radiografica di malattia documentata, come da criteri RECIST attuali (Therasse et al. 2000) o morte per qualsiasi causa, qualsiasi evento si verifichi per primo. Meningite carcinomatosa diagnosticata con valutazione citologica del fluiido cerebrospinale sara' definita anch`essa PFS. Fotografie mediche saranno permesse per monitorare le recidive del torace e le lesioni subcutanee. - Risposta obiettiva: definita come RC o RP determinata dall`IRF secondo gli attuali RECIST (Therasse et al. 2000) in due occasioni consecutive >= 4 settimane. I pt con malattia localizzata solo nel midollo non saranno inclusi nella`analisi della risposta obiettiva. - Durata della risposta:definita come periodo dalla data di conferma iniziale di RP o RC fino alla data di progressione di malattia o morte per qualsiasi causa. Le risposte tumorali saranno basate sulle valutazioni dell`IRF utilizzando gli attuali RECIST (Therasse et al. 2000). - tempo alla progressione dei sintomi: definito come il tempo dalla randomizz. al primo sintomo di progressione nel FACT TOI-PFB. - Analisi dei biomarcatori: sara' valutata la relazione tra i marcatori molecolari e i risultati di efficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once there have been 385 deaths |
| Nel momento in cui si arrivera' a 385 eventi fatali |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| biomarkers evaluation, quality of life |
| Valutazione dei biomarcatori, qualita` della vita |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 64 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Costa Rica |
| Croatia |
| Ecuador |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Thailand |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| See protocol section 3.1.1: The trial will end when approximately 385 deaths have been reported or the trial is terminated by the Sponsors. |
| Si veda sezione 3.1.1 del protocollo: Lo studio terminera` al raggiungimento di 385 morti o per decisione dello Sponsor. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 61 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 61 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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