| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| advanced-stage soft tissue sarcoma treated with cisplatin after failure of anthracycline and ifosfamide chemotherapies |
| pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato, in terapia con cisplatino dopo il fallimento delle chemioterapie con antraciclina e ifosfamide. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced-stage soft tissue sarcoma treated with cisplatin after failure of anthracycline and ifosfamide chemotherapies. |
| sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato trattato con cisplatino dopo il fallimento delle chemioterapie con antraciclina e ifosfamide. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10041299 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the progression-free survival (PFS) in the 2 treatment arms |
| •Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei 2 bracci di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To compare the overall survival (OS) in the 2 treatment arms - To compare the objective response rate (RR) in the 2 treatment arms - To assess the safety profile of AVE8062 (in combination with the background cisplatin therapy) - To assess the pharmacokinetics (PK) of AVE8062 and its main metabolite, RPR258063, using a population approach, in all patients enrolled in selected centers. -To assess genotypes of drug metabolizing enzymes in all enrolled patients in blood sampling collected before the first study drug infusion. |
| •Confrontare la sopravvivenza complessiva (OS) nei 2 bracci di trattamento •Confrontare la percentuale di risposta obiettiva (RR) nei 2 bracci di trattamento •Valutare il profilo di sicurezza di AVE8062 (in combinazione con la terapia di base con cisplatino) •Valutare la farmacocinetica (PK) di AVE8062 e del suo principale metabolita,RPR258063,utilizzando una metodica di popolazione,in tutti i pazienti arruolati nei centri selezionati,•valutare il genotipo degli enzimi che metabolizzano il farmaco in tutti i pazienti arruolati,con un campione ematico raccolto prima della prima somministrazione di farmaco |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| - Histologically proven STS at the first diagnosis. - Patients with advanced-stage STS: unresectable locally advanced STS or metastatic STS - Failure of a previous anthracycline-based regimen administered at recommended dose and of prior ifosfamide therapy - Disease progression within 1 month before study randomization |
| •STM di prima diagnosi, confermato all'esame istologico •Sarcoma dei tessuti molli locoregionalmente avanzato non operabile o sarcoma dei tessuti molli metastatico •Mancata risposta ad un pregresso regime terapeutico con antraciclina alla dose raccomandata e a pregressa terapia con ifosfamide •Progressione della malattia nel mese precedente la randomizzazione allo studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Patient consent form not obtained, signed and dated - < 18 years old - ECOG Performance Status (PS) > 2 - Life expectancy < 12 weeks. - Brain metastases and carcinomatous leptomeningitis. - >2 previous chemotherapy regimens for advanced disease. - Prior intensive chemotherapy with autologous stem cell rescue - Prior treatment with Tyrosine Kinase inhibitors (TKI) - History of other cancer. Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancers, carcinoma in situ of the cervix, or any other cancer from which the patient has been disease free for > 5 years are allowed. - Only lesions previously irradiated (i.e. lesions not evaluable) if no other evaluable lesions are present. At study entry, in the case of one single metastatic target lesion, histological or cytological proof to metastasis should be obtained. - Pregnant or breast-feeding women. Positive serum or urine pregnancy test for women prior to randomization - Patients with reproductive potential (M/F) who do not agree to use accepted and effective method of contraception during the study treatment period and for at least 3 months after the completion of the study treatment. Female partners of male patient must follow the same contraceptive methods as mentioned above. - Washout period of at least 3 weeks from prior anti-tumor therapy (chemotherapy, targeted agents, and radiotherapy) or any investigational treatment, except for nitrosoureas, mitomycin C which may not be used up to 6 weeks prior to the randomization date provided that patients do not have residual signs of any toxicity. - Complete initial work up earlier than 3 weeks prior to patient randomization. - Patient's inability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures. - Concurrent treatment with any other anticancer therapy - Other severe illness or medical conditions (see protocol) - Patient with LVEF < 50 % for institution inferior normal limit, evaluated by echocardiography, or by radionuclide assessment. - Ischemic event within 1 year prior to study entry -Uncontrolled hypertension - Uncontrolled arrhythmia particularly severe conduction disorder such as second or third-degree atrio-ventricular block - Thrombo-embolism requiring anticoagulants within the past 6 months - Organ function as follows: 1. Blood marrow: neutrophils < 1.5 x 109/L; platelets <100 x 109/L 2. Kidney function: creatinine > 1.5 mg/dl. If creatinine ≥ 1.5 mg/dl, the calculated creatinine clearance should be ≥ 60 ml/min 3. Liver function: Total bilirubin value > normal limit; ALT/AST/AP ≥ 2.5 times the upper NR- increase of AP (≥ grade 2) would be accepted only if this increase is related to the presence of bone metastases. 4. Known platinum hypersensitivity 5. Current peripheral neuropathy > grade 1 according to the NCI CTCAE classification, of any origin including symptoms due to the use of neurotoxic drugs (e.g. vinca-alkaloids, platinum or taxans) |
| Principali criteri di esclusione Correlati alla metodica Mancato ottenimento del consenso del paziente firmato e datato -Eta` < 18 anni. -Performance Status (PS) secondo la scala ECOG > 2. -Aspettativa di vita inferiore a 12 settimane. -Pz con un buon controllo del tumore primario e che sono candidati alla totale asportazione chirurgica delle metastasi (una o piu` lesioni) prima della randomizzazione prevista dallo studio -Metastasi cerebrali e leptomeningite carcinomatosa. - Piu` di 2 regimi chemioterapici pregressi per malattia avanzata. -Chemioterapia intensiva pregressa con supporto di cellule staminali autologhe -Terapia pregressa con inibitori della tirosinchinasi (TKI) (agenti specifici o multi-target). -Anamnesi di altra neoplasia, ad eccezione di carcinoma basocellulare o squamocellulare, carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattati o di altre neoplasie non ricomparse da oltre 5 anni. -Solo lesioni precedentemente irradiate, in assenza di altre lesioni, (lesioni non valutabili). In caso di una sola lesione metastatica target, si deve ottenere la conferma istologica o citologica della metastasi al momento dell'ammissione allo studio. -Gravidanza o allattamento. Test di gravidanza (urine o siero) positivo prima della randomizzazione. -Pz di entrambi i sessi con potenziale riproduttivo che non accettano di far uso di un metodo contraccettivo accettato ed efficace durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo la sua conclusione. Le coniugi/partner di un paziente di sesso maschile devono adottare gli stessi metodi contraccettivi descritti in precedenza. -Periodo di washout < 3 settimane dalla terapia antitumorale pregressa o di altre terapie sperimentali - eccezione fatta per le nitrosuree, mitomicina C, il cui uso non e` ammesso nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione - a condizione che siano assenti segni residui di tossicita`. -Indagini iniziali pre-trattamento completate prima delle 3 settimane precedenti la randomizzazione del paziente. - Incapacita` del paziente di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le analisi di laboratorio e le altre indagini dello studio. -Terapia concomitante con altri antitumorali -Altre patologie o condizioni mediche gravi(vs protocollo) Correlati ad AVE8062: Pazienti con FEVS inferiore al 50% del limite inferiore della norma per il centro, misurata mediante ecocardiografia o valutazione radionuclidica. -Evento ischemico nell'anno precedente l'ammissione allo studio: -Ipertensione non controllata. -Aritmia non controllata, in particolare grave alterazione della conduzione, come blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado. - Tromboembolismo che richiede il trattamento con anticoagulanti negli ultimi 6 mesi Correlati al cisplatinoFunzionalita` midollare: neutrofili < 1,5 x 109/l; piastrine <100 x 109/l. -Funzione renale: creatinina > 1,5 mg/dl. Se la creatinina e` eguale o superiore a 1,5 mg/dl, la clearance calcolata della creatinina deve essere >= 60 ml/min (Allegato B Formula di Cockroft-Gault). -Funzione epatica: Bilirubina totale > al limite normale; ALT/AST/AP >= 2,5 volte NR Un aumento di AP (>= grado 2) e` accettato solo se un tale incremento e` correlato alla presenza di metastasi ossee. -Nota ipersensibilita` al platino. -Neuropatia periferica in atto > grado 1, secondo la classificazione NCI CTCAE, di qualsiasi eziologia, compresi i sintomi indotti dall'uso di farmaci neurotossici (ad es. alcaloidi della vinca, platino o taxani). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is progression-free survival (PFS) defined as the time interval from the date of randomization to the date of occurrence of the first documented tumor progression or death due to any cause, whichever comes first. An independent review committee (IRC) blinded to the randomization arm and to the patient characteristics, will assess objective radiological tumor progression |
| L'end-point primario di efficacia e` la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come l'intervallo di tempo che intercorre tra la data di randomizzazione e la data della prima progressione della neoplasia, documentata obiettivamente e radiologicamente, oppure la morte per ogni causa, a seconda di quale si verifica per prima. La progressione obiettiva, radiologica della neoplasia verra` valutata da una Commissione di revisione indipendente (IRC), in condizioni di cecita` circa il braccio di randomizzazione e le caratteristiche del paziente. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The cutoff will be the date when 265 Progression free survival events have occurred. |
| Il cut off sara' la data di quando saranno avventui 265 progressioni libere da malattia |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| •Overall survival •Response rate •Safety profile |
| Sopravvivenza generale, velocita' di risposta, profilo di sicurezza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| - Overall Survival: The cutoff will be the date when both approximately 260 deaths and 265 PFS events have occurred - Response Rate: The cutoff will be the date when both approximately 260 deaths and 265 PFS events have occurred - Safety Profile: The cutoff will be the date when both approximately 260 deaths and 265 PFS events have occurred All these endpoints will be analyzed at the same time, when the targeted number of events will be reached for PFS and OS endpoints |
| Sopravvivenza generale: il cut off sara' la data di quando saranno avvenuti 260 decessi e 265 eventi PSF. Velocita' di risposta: il cut off sara' la data di quando approssimativamente saranno avvenuti sia 260 decessi che 265 eventi PSF; profilo di sicurezza: il cut off sara' la data di quando approssimativamente saranno avvenuti sia 260 decessi che 265 eventi PSF. Tutti questi end-point saranno analizzati nello stesso momento, quando si sara' raggiunto il numero di eventi richiesti per entrambi gli endpoints. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| ciplatino come background therapy |
| ciplatino as background therapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LAST PATIENT LAST VISIT |
| ULTIMA VISITA DELL`ULTIMO PAZIENTE |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 52 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 52 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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