Clinical Trial Results:
Long-term Single-arm Open Label Extension Study of the SERAPHIN Study, to Assess the Safety and Tolerability of Macitentan/ACT-064992 in Patients with Symptomatic Pulmonary Arterial Hypertension
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Summary
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EudraCT number |
2007-003694-27 |
Trial protocol |
GB DE NL FR FI SE AT BE DK SK PT IT PL BG |
Global end of trial date |
07 Dec 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Jun 2021
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First version publication date |
20 Jun 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AC-055-303
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00667823 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Sponsor organisation address |
Gewerbestrasse 16, Allschwil, Switzerland, 4123
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Public contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Scientific contact |
clinical trial disclosure desk, Actelion Pharmaceuticals Ltd, clinical-trials-disclosure@actelion.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
07 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
07 Dec 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main purpose of the trial was to assess long-term safety and tolerability of macitentan in subjects with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with Good Clinical Practices and applicable regulatory requirements. Safety assessments include adverse events, deaths and clinical laboratory test results.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
17 Oct 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 74
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Peru: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 17
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Worldwide total number of subjects |
550
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EEA total number of subjects |
94
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
6
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Adults (18-64 years) |
459
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From 65 to 84 years |
84
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 550 subjects were enrolled in the study. Out of the 550 subjects, 339 subjects completed the study. | ||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Macitentan 10 mg | ||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) who completed or have experienced a morbidity/clinical worsening of PAH in the study AC-055-302 and opted to continue this open label extension study received macitentan oral tablet, 10 milligram (mg) once daily from Day 1 up to end of study (Up to 12 years) which depends on following a). transition to commercially available macitentan in the subjects country b). the sponsor decided to stop the OL study, and c). the subjects or investigators or sponsors decision to discontinue study treatment. | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Macitentan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ACT-064992
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Macitentan 10 mg tablet was administered once daily from Day 1 up to end of study (Up to 12 years) which depends on following a). transition to commercially available macitentan in the subjects country b). the sponsor decided to stop the OL study, and c). the subjects or investigators or sponsors decision to discontinue study treatment.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan 10 mg
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Reporting group description |
Subjects with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) who completed or have experienced a morbidity/clinical worsening of PAH in the study AC-055-302 and opted to continue this open label extension study received macitentan oral tablet, 10 milligram (mg) once daily from Day 1 up to end of study (Up to 12 years) which depends on following a). transition to commercially available macitentan in the subjects country b). the sponsor decided to stop the OL study, and c). the subjects or investigators or sponsors decision to discontinue study treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan 10 mg
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Reporting group description |
Subjects with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) who completed or have experienced a morbidity/clinical worsening of PAH in the study AC-055-302 and opted to continue this open label extension study received macitentan oral tablet, 10 milligram (mg) once daily from Day 1 up to end of study (Up to 12 years) which depends on following a). transition to commercially available macitentan in the subjects country b). the sponsor decided to stop the OL study, and c). the subjects or investigators or sponsors decision to discontinue study treatment. | ||
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End point title |
Number of Subjects with Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) up to 28 Days After Study Treatment Discontinuation [1] | ||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to possibility of causal relationship. TEAE are defined as AEs with onset during the treatment period or that are a consequence of a pre-existing condition that has worsened since baseline. The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan 10 milligram (mg).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 28 days after study treatment discontinuation (Up to 12 years)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of Subjects with Death up to 28 Days After Study Treatment Discontinuation [2] | ||||||
End point description |
Number of subjects with deaths up to 28 days after study treatment discontinuation were reported. The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan 10 mg.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 28 days after study treatment discontinuation (Up to 12 years)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of Subjects with Treatment Emergent Serious Adverse Events (TESAEs) up to 28 Days After Study Treatment Discontinuation [3] | ||||||
End point description |
An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to possibility of causal relationship. TEAE are defined as AEs with onset during the treatment period or that are a consequence of a pre-existing condition that has worsened since baseline. A SAE is an AE resulting in any of the following outcomes or deemed significant for any other reason: death; initial or prolonged inpatient hospitalization; life-threatening experience (immediate risk of dying); persistent or significant disability/incapacity; congenital anomaly; medically significant, or requires intervention to prevent at least one of the outcomes listed above. The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan 10 mg.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 28 days after study treatment discontinuation (Up to12 years)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of Subjects with AEs Leading to Premature and Permanent Discontinuation of Study Treatment [4] | ||||||
End point description |
Number of subjects with AEs leading to premature and permanent discontinuation of study treatment were reported. An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a subject who received study drug without regard to possibility of causal relationship. The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan 10 mg.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 28 days after study treatment discontinuation (Up to12 years)
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| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Number of Subjects with Treatment Emergent Abnormal Liver Tests up to 28 Days After Study Treatment Discontinuation [5] | ||||||||||||||||
End point description |
Number of subjects with treatment-emergent abnormal liver tests : Alanine aminotransferase (ALT) greater than or equal to (>=) 3*upper limit of normal (ULN) or aspartate aminotransferase (AST) >=3* ULN, ALT >= 5* ULN or AST >=5*ULN, ALT >=8*ULN or AST >=8*ULN, total bilirubin (TBIL) >=2*ULN, [(ALT >=3*ULN or AST >=3*ULN) and TBIL >=2*ULN at any time] were reported. The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan 10 mg.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 28 days after study treatment discontinuation (Up to12 years)
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| Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects with Treatment Emergent Hemoglobin Abnormality up to 28 Days After Study Treatment Discontinuation [6] | ||||||||||||||
End point description |
Number of subjects with treatment-emergent hemoglobin (HGB) abnormality up to 28 days after study treatment discontinuation were reported. The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan
10 mg.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Up to 28 days after treatment discontinuation (Up to 12 years)
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| Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No inferential statistics was planned for this primary endpoint. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to End of treatment plus 28 days (safety follow-up) [Up to 12 years]
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Adverse event reporting additional description |
The safety analysis set (SAF) included all subjects who received at least 1 dose of macitentan 10 milligram (mg).
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Macitentan 10 mg
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Reporting group description |
Subjects with symptomatic pulmonary arterial hypertension (PAH) who completed or have experienced a morbidity/clinical worsening of PAH in the study AC-055-302 and opted to continue this open label extension study received macitentan oral tablet, 10 milligram (mg) once daily from Day 1 up to end of study (Up to 12 years) which depends on following a). transition to commercially available macitentan in the subjects country b). the sponsor decided to stop the OL study, and c). the subjects or investigators or sponsors decision to discontinue study treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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18 Jul 2008 |
This amendment dated 18 July 2008 (Protocol Version 3) was considered substantial and included the following changes: added CYP3A4 inducers to the list of prohibited concomitant medications; added definitions of certain serious adverse events (SAEs)(expected in a PAH population) which did not require immediate reporting to Actelion Global Drug Safety on an SAE form unless the event was fatal. |
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22 Sep 2009 |
This amendment dated 22 September 2009 (Protocol Version 4) was considered substantial and included the following changes: increase the sample size from 525 to 699 subjects in the OL study
due to the higher than expected enrolment in the OL study; change biweekly follow-up of subjects with elevated liver transaminases to weekly monitoring based on a request from the DSMB; implemented minor editorial changes. |
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27 Aug 2013 |
This amendment dated 27 August 2013 (Protocol Version 5) was considered substantial and included the following changes: all concomitant medications taken by a subject during the study were to be collected in the CRF to facilitate the evaluation of the safety and tolerability data; a central laboratory was to be used for prospective biochemistry and hematology analyses in accordance with the then draft FDA “Guidance for Industry Determining the Extent of Safety Data Collection Needed in Late Stage Premarket and Postapproval Clinical Investigations” (February 2012); a Independent Liver Safety Board was established to monitor the liver safety of macitentan including reviewing cases of confirmed elevations of aminotransferases >3× ULN during the study. |
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10 Jun 2016 |
This amendment dated 10 June 2016 (Protocol Version 6) was considered substantial and included the following changes: the requirement for mandatory monthly liver function tests (LFTs) was changed to recommended monthly LFTs, that is, LFTs were to be performed at the investigator’s discretion as clinically indicated; this was based considering safety data from available macitentan exposure data; re-introduction of study treatment after absence of pregnancy was confirmed as study participation was the only option for subjects to continue receiving macitentan; following completion of enrollment into the study, the number of subjects included in the study was adjusted; align the concomitant medication section with the most current Investigator’s Brochure (IB) to include the most up to date information on drug-drug interaction potential of macitentan; update drug storage and dispensing due to a change in the packaging of study treatment; update information regarding the reporting requirements of suspected SAEs in accordance with the EU guidance 2011/C 172/01: Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (CT-3). |
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17 Jul 2020 |
This amendment dated 17 July 2020 (Protocol Version 7) was considered substantial and included the following changes: to update the concomitant therapy section pertaining to newly identified drug-drug interactions (DDI) between macitentan and fluconazole (a dual moderate inhibitor of CYP3A4 and CYP2C9) from a preclinical study on implications of role of CYP2C9 in the metabolism of macitentan. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
