Clinical Trial Results:
Phase 3b, Randomized, Open-Label Study of Bevacizumab + Temsirolimus Versus Bevacizumab + Interferon-Alfa as First-Line Treatment in Subjects With Advanced Renal Cell Carcinoma.
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Summary
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EudraCT number |
2007-003793-26 |
Trial protocol |
HU ES FR BE PT CZ DE SK NL IT GB |
Global end of trial date |
27 Apr 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
14 Apr 2016
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First version publication date |
14 Apr 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3066K1-3311 (B1771006)
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00631371 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Wyeth Research Division of Wyeth Pharmaceuticals Inc.
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Sponsor organisation address |
500 Arcola Road,, Collegeville, PA, United States, 19426
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer Inc., +1 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer Inc., +1 8007181021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Sep 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Apr 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was a comparison of independently assessed progression free survival (PFS) in participants with clear cell advanced RCC (all risk groups) treated with Bevacizumab + Temsirolimus (experimental arm) Versus Bevacizumab + Interferon-Alfa (control arm).
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in compliance with the ethical principles originating in or derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Guidelines. In addition, all local regulatory requirements were followed, in particular, those affording greater protection to the safety of study participants.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Roferon (Solution for injection, subcutaneous use). | ||
Actual start date of recruitment |
10 Apr 2008
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
18 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 122
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 111
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 30
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 29
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Worldwide total number of subjects |
791
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EEA total number of subjects |
336
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
576
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From 65 to 84 years |
214
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 791 participants were randomized (intent to treat [ITT] population) and 784 participants received at least 1 dose of study treatment (safety population); 7 participants did not receive study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Participants were randomized in a 1:1 ratio, stratified by prior nephrectomy status (yes/no) and Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) risk factors (good/intermediate/poor), and received either the combination treatment of Temisirolimus + Bevacizumab (Temsr+Bev) or Interferon-alfa + Bevacizumab (IFN+Bev). | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bevacizumab+Temsirolimus | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Bevacizumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with temsirolimus 25 mg intravenous infusion over at least 30 minutes once a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab 10 mg/kg was administered as intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along either with either temsirolimus or interferon-alfa.
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Investigational medicinal product name |
Temsirolimus
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Torisel
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Temsirolimus 25 mg was administered as intravenous infusion over at least 30 minutes once a week..
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Arm title
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Bevacizumab+ Interferon-Alfa | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Bevacizumab 10 mg/kg intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with interferon-alfa (IFN) 9 million units (MU) subcutaneous injection every 3 times a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Interferon Alfa-2A
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Roferon
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Interferon-alfa (IFN) 9 million units (MU) was administered as subcutaneous injection every 3 times a week.
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bevacizumab 10 mg/kg intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along either with either temsirolimus or interferon-alfa.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab+Temsirolimus
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with temsirolimus 25 mg intravenous infusion over at least 30 minutes once a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab+ Interferon-Alfa
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with interferon-alfa (IFN) 9 million units (MU) subcutaneous injection every 3 times a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab+Temsirolimus
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with temsirolimus 25 mg intravenous infusion over at least 30 minutes once a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||
Reporting group title |
Bevacizumab+ Interferon-Alfa
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with interferon-alfa (IFN) 9 million units (MU) subcutaneous injection every 3 times a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS): Independent-Assessment | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the interval from the date of randomization until the earlier date of progression or death. Progression was assessed by independent imaging reviewers using Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria which is 20% increase in sum of longest diameter of target lesions from nadir (the smallest sum obtained previously); measurable increase in non-target lesion; appearance of new lesions. The efficacy endpoint analysis is conducted on ITT population (N=791).
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline until disease progression, initiation of new anticancer treatment, or death, assessed every 8 weeks (up to cut-off date: 19 April 2012)
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Statistical analysis title |
Staistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P value was based on 1-sided stratified log-rank test (stratification factors: prior nephrectomy [yes/no] and Memorial Sloan Kettering Cancer Center [MSKCC] risk factors [good/intermediate/poor] at time of randomization). The hazard ratio and corresponding 95 percent (%) confidence interval (CI) from the stratified Cox proportional hazards model were also presented.
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Comparison groups |
Bevacizumab+Temsirolimus v Bevacizumab+ Interferon-Alfa
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Number of subjects included in analysis |
791
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
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P-value |
= 0.8 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.1
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS): Investigator-Assessment | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the interval from the date of randomization until the earlier date of progression or death. Progression was assessed by investigator imaging reviewers using RECIST criteria which is 20% increase in sum of longest diameter of target lesions from nadir (the smallest sum obtained previosuly); measurable increase in non-target lesion; appearance of new lesions. The efficacy endpoint analysis is conducted on ITT population (N=791).
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||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Baseline until disease progression, initiation of new anticancer treatment, or death, assessed every 8 weeks (up to cut-off date: 19 April 2012)
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Statistical analysis title |
Statisitcal analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value was based on 1-sided stratified log-rank test (stratification factors: prior nephrectomy [yes/no] and MSKCC risk factors [good/intermediate/poor] at time of randomization). The hazard ratio and corresponding 95% CI from the stratified Cox proportional hazards model were also presented.
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Comparison groups |
Bevacizumab+Temsirolimus v Bevacizumab+ Interferon-Alfa
|
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Number of subjects included in analysis |
791
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.9 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.1
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
1 | ||||||||||||
upper limit |
1.4 | ||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants With Objective Response (complete response/partial response): Independent-Assessment | ||||||||||||
End point description |
Percentage of participants with OR based assessment of confirmed complete response (CR) or confirmed partial response (PR) according to RECIST. Confirmed response were those that persisted on repeat imaging study at least 4 weeks after initial documentation of response. CR was defined as disappearance of all lesions (target and/or non target). PR were those with at least 30% decrease in sum of the longest dimensions of target lesions taking as a reference the baseline sum longest dimensions, with non target lesions not increased or absent. The efficacy endpoint analysis is conducted on ITT population (N=791).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until disease progression, initiation of new anticancer treatment, or death, assessed every 8 weeks (up to cut-off date: 19 April 2012)
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Statistical analysis title |
Statistical analysis | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P-value (2-sided), risk ratio and associated 95% CI were based on Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by prior nephrectomy and MSKCC risk group as randomized.
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Comparison groups |
Bevacizumab+Temsirolimus v Bevacizumab+ Interferon-Alfa
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
791
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
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P-value |
= 1 | ||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | ||||||||||||
Point estimate |
1
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause, censored at the last date known alive. Death was determined from adverse event data (where outcome was death) or from follow-up contact data (where the participant current status was death). The efficacy endpoint analysis is conducted on ITT population (N=791).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline until death due to any cause, assessed every 8 weeks (up to cut-off date: 19 April 2012)
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
P value was based on 1-sided stratified log-rank test (stratification factors: prior nephrectomy [yes/no] and MSKCC risk factors [good/intermediate/poor] at time of randomization). The hazard ratio and corresponding 95% CI from the stratified Cox proportional hazards model were also presented.
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Comparison groups |
Bevacizumab+Temsirolimus v Bevacizumab+ Interferon-Alfa
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
791
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.6 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.9 | ||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||
|
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected and reported from the signing of the informed consent until end of treatment but no later than 30 days after the last dose of study medication.
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Adverse event reporting additional description |
The same event may appear as both an AE and a SAE. However, what is presented are distinct events. An event may be categorized as serious in one participant and as nonserious in another participant, or one participant may have experienced both a serious and nonserious event during the study.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Bevacizumab+ Interferon-Alfa
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 mg/kg intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with interferon-alfa (IFN) 9 million units (MU) subcutaneous injection every 3 times a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bevacizumab+Temsirolimus
|
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Reporting group description |
Bevacizumab 10 milligram per kilogram (mg/kg) intravenous infusion over 90 minutes, 60 minutes or 30 minutes depending on the participant’s tolerability every other week along with temsirolimus 25 mg intravenous infusion over at least 30 minutes once a week. Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicities, withdrawal of consent, or death. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Oct 2008 |
Protocol amendment 1 included minor clarifications to inclusion/exclusion criteria and study required assessments. Long-Term Follow-up no longer required as part of the study. Protocol-defined tumor assessments were no longer required, rather assessments were performed according to local standard of care at the discretion of the treating investigator. Tumor assessments no longer required to be submitted to the independent imaging vendor.Plasma samples for biomarker analysis were no longer required. Health Outcome questionnaires were no longer required. Serious adverse events (SAEs) of which the investigator became aware of after the active safety reporting period should be reported to Pfizer with certain exceptions. Appendix regarding Crossover in response to E-DMC Recommendation to prematurely discontinue the Bevacizumab + Temsirolimus arm was deleted. Final OS analysis as stated in Amendment 3 (15 December 2011) eliminated.Use of the External Data Monitoring Committee (E-DMC) was no longer required. |
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22 Mar 2010 |
Protocol Amendment 2 included an interim analysis. Sponsor and Study Team information removed; Document History section added; Abbreviations and definitions sections revised; Single Reference Safety Document (SRSD) is the investigator’s brochure for temsirolimus and the product label for bevacizumab and interferon-alfa (various sections); Clarification added in subject selection as to collection of retrospective data; Clinical Operations Randomization Environment (CORE) system language regarding subject discontinuation removed. Language regarding preparation and dispensing Updated Medication Errors language to align with EU CT3 added. Updated language as to drug storage conditions. Revised language as to Electronic Case Report Form documentation of Adverse Event.Updated Subject withdrawal language; Added language regarding required assessments when not performed; updated due to alignment with EU CT3 guidance (effective 11 June 2011) and US FDA (Food and Drug Administration) Final Rule (effective 28 September 2011) and more specifically adverse event follow-up clarified to align with CT3 and Final Rule. Active reporting period and necessity to report all SAEs post-active reporting period clarifying language added to align with CT3 and Final Rule. Definition of AE updated to align under CT3 guidance and revised Pfizer corporate policy AEM01, including addition of medication error. |
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09 Dec 2011 |
Protocol Amendment 3 included alignment of the SAE reporting criteria with EU-CT3 and US FDA final rule guidances. Addition of an Interim Analysis which was planned at approximately 236 observed events (corresponding to 50% information) and recommendation to stop the trial early was given for futility only. The endpoint used at the interim analysis would be the investigator-assessed PFS (tumor progression + death only excluding symptomatic deterioration). |
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07 Nov 2012 |
Protocol mendment 4 inlcuded the results of the primary analysis, revised study flowchart and long-term follow-up was removed, Plasma samples and tumor tissue were collected for biomarker samples and health outcome questionnaires. Participants (men and women) must be agreed to use medically accepted contraceptive methods during the treatment phase and for 6 months after the last dose of bevacizumab. Participants with a history of cervical carcinoma in situ (CIS) or breast ductal CIS or breast lobular CIS were considered eligible provided they have completed definitive therapy. Participants developing tracheo-oesophageal fistulae or any grade 4 fistula were permanently removed from the treatment phase. The sponsor might request to perform additional unscheduled survival contacts, or to shift the schedule of survival data collection, if needed for data analysis. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
