| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10038408 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinomas |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar la supervivencia libre de progresión con el tratamiento en primera línea de enzastaurina más sunitinib frente a placebo más sunitinib en pacientes con carcinoma renal metastásico de células claras. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Comparar las variables de eficacia siguientes (tiempo hasta el acontecimiento) entre las ramas de tratamiento:
○ Supervivencia total (ST)
○ Tiempo hasta la progresión del tumor (TTP)
• Estimar la duración de la respuesta global en cada rama de tratamiento.
• Comparar la tasa de respuesta global (respuesta completa [RC] + respuesta parcial [RP]) entre las ramas de tratamiento aplicando los criterios normalizados RECIST
• Comparar la tasa de beneficio clínico (RC + RP + enfermedad estable [EE]) entre las ramas de tratamiento.
• Evaluar la seguridad y los acontecimientos adversos en ambas ramas de tratamiento.
• Caracterizar la farmacocinética (FC) de enzastaurina y sunitinib cuando se administran en combinación.
• Evaluar biomarcadores (por ejemplo, PKCβ, GSK3β, S6K, PTEN, CREB) de interés para enzastaurina y el estado de la enfermedad y su correlación con los resultados clínicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] Pacientes con CR metastásico que no hayan recibido tratamiento sistémico previo (adyuvante o neoadyuvante), para el mismo (incluyendo tratamientos dirigidos como con inhibidores de la tirosincinasa o bevacizumab, inmunoterapia, quimioterapia, hormonoterapia o tratamientos experimentales).
[2] CR confirmado histológicamente con metástasis y un componente histológico de células claras (convencional).
[3] Evidencia de enfermedad medible de forma unidimensional (≥1 masa tumoral maligna que se pueda medir con exactitud en al menos una dimensión ≥20 mm con la tomografía computarizada (TC) o con resonancia magnética (RM) convencionales, ó ≥10 mm con la TC helicoidal. (Si se utiliza la TC helicoidal, el tamaño mínimo de la lesión será el doble del intervalo de reconstrucción empleado. Por ejemplo, si el tamaño de reconstrucción es de 7 mm, el tamaño de la lesión deberá ser ≥14 mm). La TC/RM se realizará en las cuatro semanas anteriores al comienzo del estudio.
Nota: no se consideran medibles las lesiones óseas, ascitis, carcinomatosis peritoneal o lesiones miliares, derrames pleurales o pericárdicos, linfangitis cutánea o pulmonar, lesiones quísticas o lesiones irradiadas.
[4] Tumor primario extirpado mediante nefrectomía o cirugía conservadora del parénquima renal.
[5] Puntuación de la categoría funcional ECOG de 0 ó 1.
[6] Funciones medular, hepática y renal adecuadas, según los siguientes requisitos de laboratorio, que se realizarán en muestras tomadas en los 7 días anteriores al tratamiento: (LSN/LIN = límite superior/inferior de la normalidad)
○ Hemoglobina >9,0 g/dL
○ Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 103 μL
○ Recuento de plaquetas ≥100 x 103/μL
○ Bilirrubina total ≤1,5 x LSN
○ Calcio sérico con una variación del 10% sobre el intervalo normal
○ Creatinina sérica ≤2 x LSN
○ Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x LSN (ó <5 x LSN si el paciente presenta afectación hepática por el cáncer)
○ Tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN
○ Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ LIN, definida por la institución encargada del análisis, evaluada mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o mediante ecocardiograma.
[7] Esperanza de vida estimada de, al menos, 12 semanas.
[8] Cumplimiento terapéutico del paciente y proximidad geográfica que faciliten un seguimiento adecuado.
[9] Firma del documento de consentimiento informado por el paciente.
[10] Edad mínima de 18 años.
[11] Las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y en un período comprendido entre la menarquia y un año después de la menopausia) deberán mostrar un resultado negativo de la prueba de embarazo en los 7 días anteriores al momento del reclutamiento, bien en suero o en orina. Los pacientes en edad fértil, de ambos sexos, deberán seguir un método anticonceptivo fiable, establecido por el paciente y por el equipo sanitario, durante el estudio y hasta 3 meses después de administrar la última dosis del tratamiento del estudio.
[12] Ausencia de antecedentes de neoplasias malignas durante ≥5 años, con excepción del carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma basal celular tratado, tumores superficiales de vejiga (Ta, Tis y T1) o cualquier cáncer tratado y curado 5 años antes de que comience el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[13]Administración de un tratamiento previo con sunitinib o enzastaurina.
[14]Administración de tratamiento en los últimos 30 días con un medicamento que no haya recibido la aprobación de las autoridades sanitarias para ninguna indicación en el momento del comienzo del estudio.
[15]Presencia de cualquiera de estos episodios en los 12 meses anteriores a la administración del medicamento del estudio: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, cirugía de derivación de las arterias coronarias o periféricas, insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o embolismo pulmonar.
Nota: no se permitirá el tratamiento continuado con dosis terapéuticas de Coumadin (warfarina) o un derivado de cumadina o de fenprocumona pero se permitirá el uso de dosis profilácticas bajas de warfarina (≤ 2 mg al día) para trombosis venosa profunda. En estos casos se vigilará de cerca el TP/INR, tal y como esté clínicamente indicado.
[16]Presencia de arritmias cardíacas con una categoría > II de la New York Health Association (Apéndice al protocolo S061.6), fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación del intervalo QTc >450 ms en el caso de los hombres ó >470 ms en el de las mujeres.
[17]Hipertensión no controlada (>150/100 mm/Hg a pesar de seguir un tratamiento médico adecuado) o antecedentes de mal cumplimiento del tratamiento antihipertensivo.
[18]Infección bacteriana o micótica activa y clínicamente grave con un grado CTCAE de NCI mayor de 2.
[19]Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C.
[20]Presencia o antecedentes de metástasis cerebrales, compresión medular, meningitis carcinomatosa o signos de enfermedad cerebral o leptomeníngea en la TC o la RM de screening.
[21]Antecedentes de enfermedad confirmada en el sistema nervioso central, sin relación con el cáncer; por ejemplo, crisis epilépticas no controladas, salvo que se esté aplicando el tratamiento médico estándar adecuado.
[22]Evidencia de diátesis hemorrágica, hemorragia de grado 3 según CTCAE <4 semanas antes de empezar el tratamiento del estudio, coagulopatía o episodio tromboembólico.
[23]Trastornos médicos, psicológicos o condiciones sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del mismo, o antecedentes de abuso de sustancias.
[24]Alergia conocida o sospechada a cualquier sustancia administrada asociada con este ensayo.
[25]Trastorno inestable o que ponga en peligro la seguridad del paciente y el cumplimiento del estudio (por ejemplo, diabetes mellitus no controlada, pancreatitis, hepatopatía aguda o crónica) y anomalía tiroidea preexistente con una función tiroidea que no se pueda mantener dentro de la normalidad con la medicación.
[26]Necesidad de administrar un inductor potente de CYP3A4, como por ejemplo rifampicina o de inhibidores potentes de CYP3A, como ketoconazol.
[27]Cirugía o radioterapia importantes <4 semanas antes de empezar el tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa previa de la o las metástasis, siempre que haya al menos una lesión medible no irradiada.
[28]Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
[29]Alteraciones de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad digestiva que puedan alterar de manera significativa la absorción del medicamento del estudio.
[30]Consumo diario actual o reciente (en los 10 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio) de ácido acetilsalicílico (>325 mg/día).
[31]Heridas graves que no cicatricen, úlceras agudas o que no cicatricen, o fracturas óseas.
[32]Rechazo o imposibilidad de suspender el uso de carbamazepina, fenobarbital o fenitoína al menos 14 días antes del tratamiento del estudio.
[33]Incapacidad para tragar comprimidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Para la parte 1: evaluar la seguridad de la combinacion de Enzastaurina mas Sunitinib
Parte 2 comparar la supervivencia libre de prgresion entre las dos ramas de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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