Clinical Trial Results:
PHASE I/II CLINICAL TRIAL OF HAEMATOPOIETIC STEM CELL GENE THERAPY
FOR THE WISKOTT-ALDRICH SYNDROME
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Summary
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EudraCT number |
2007-004308-11 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
13 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Oct 2020
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First version publication date |
04 Oct 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GTG002.07
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01347242 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Genethon
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Sponsor organisation address |
1bis, Rue de l’Internationale , EVRY, France, 91002
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Public contact |
Clinical Trials Information, Genethon, +33 169472900, clinical_development@genethon.fr
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Scientific contact |
Clinical Trials Information, Genethon, +33 169472900, clinical_development@genethon.fr
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
Yes
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EMA paediatric investigation plan number(s) |
EMEA-000786-PIP01-09 | ||
Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
13 Nov 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
13 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of heamatopoietic stem cell gene therapy in WAS patients based on the clinical improvement in at least one of the following clinical parameters, depending on the patient’s symptomatology at study entry: eczema status, frequency and severity of infections, of bruising and bleeding episodes and of autoimmune disorders and consequently to assess the number of disease-related days of hospitalisation
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Protection of trial subjects |
Only male patients with WAS confirmed by DNA sequencing and with a severity score of 3 to 5 who had no suitable donor for an allogeneic HSCT were enrolled.
The cell/product target dose consisted of at least 0.5 x 10^6 cells per kg of body weight with a minimum of cells viability of 50%, transduced ex vivo with 1 x 10^8 i.g./mL of lentiviral vector to achieve ≥0.3 integrated copies per cell.
Hematopoietic cells were collected from the patient in advance of the treatment, to serve as a salvage procedure (back-up graft). Cells were collected either from bone marrow under general anaesthesia or from peripheral blood mononuclear cells recovered by leukapheresis. The bone marrow or mobilised cells were frozen and stored un-manipulated to constitute the back-up graft.
CD34+ cells were purified from bone marrow cells harvested under general anaesthesia, or from PBMCs mobilised through the use of G-CSF (possibily augmented with plerixafor to enhance mobilization) and recovered by leukapheresis, depending on the patient’s clinical status. Patient conditioning was to be initiated immediately after bone marrow or PBMC collection and consisted of daily doses of busulfan (approximatively 4 mg/kg depending on age) and fludarabine (40 mg/m2) for 3 days.
If the number of CD34+ was less than 0.5 x 10^6/kg, the cells were not to be infused, and the patient was to receive the back-up harvest within 48 hours and to be withdrawn from the study.
If there was no bone marrow recovery within 6 weeks, the patient was to receive the back-up harvest.
Follow-up of patients including physical examinations and blood tests were to take place at 1 month, 6 weeks, and 3, 6, 9, 12, 18, and 24 months after infusion of transduced cells. After completion of this 2- year follow-up period, patients could participate in a long-term follow-up study for another 8 years.
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Background therapy |
Allogeneic haematopoietic stem cells transplantation is a curative procedure for WAS, although success is dependent on the availability of human leukocyte antigen (HLA)-matched donors. HLA-mismatched transplantation carries an increased risk for complications, in particular for graft vs. host disease, causing increased morbidity and mortality. Long term outcome of haematopoetic stem cell transplantation (HSCT) has been analysed (Ozsahin et al, 2007). In a cohort of 137 patients treated in Europe at 17 centres between 1979-2001, overall survival in matched family donor transplants was 83%, matched unrelated donor transplants 75%, and related HLA-mismatched 50%. It is estimated that a fully matched donor can be found for about a third to one half of the patients with WAS. As a result of existing therapeutic interventions, some patients with WAS survive into adulthood, however a significant number of patients die at less than 10 years of age from haemorrhage, infection, malignancy, or complications of HSCT. Despite the established role of allogeneic HSCT for patients with a suitable donor, there is still a need for novel, effective, well-tolerated treatments for WAS, particularly in patients with severe disease and those who lack an HLA-matched allogeneic donor. The knowledge of the defective gene causing WAS has prompted the development of new treatment options, focusing on the infusion of autologous hematopoietic stem cells modified ex vivo by gene therapy. | ||
Evidence for comparator |
The choice of a design with no control group was considered to be appropriate to establish a proof of concept and to investigate the safety of the investigational product in patients with severe WAS. Given the rarity and severity of the disease as well as the lack of therapeutic alternatives, apart from an allogeneic Haemotopoietic Stem Cell Transplantation, a controlled design was considered to be neither feasible nor ethically justifiable. | ||
Actual start date of recruitment |
17 Feb 2010
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy, Ethical reason, Safety, Regulatory reason, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
10 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Worldwide total number of subjects |
5
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EEA total number of subjects |
5
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
2
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Children (2-11 years) |
2
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
1
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were enrolled in two centers, Great Ormond Street Hospital, London, UK and Royal Free Hospital, London, UK, from February the 17th, 2010 to October the 17th, 2017. | ||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Male patients with WAS confirmed by DNA sequencing and with a severity score of 3 to 5 who had no suitable donor for an allogeneic Haematopoietic stem cell transplantation. | ||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
5 | ||||||
Number of subjects completed |
5 | ||||||
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Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall periods)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
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Arms
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Arm title
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Treatment | ||||||
Arm description |
Single arm Single infusion of patient specific test-product administered, followed by a 2-year follow-up period. | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
Autologous CD34+ cells transduced with the w1.6_hWASP_WPRE lentiviral vector Wiskott-Aldrich Syndrome
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
A single cell/product target dose was used i.e. patients were to receive at least 0.5 x 106 CD34+ cells per kg of body weight transduced ex vivo with 1 x 108 i.g./mL of vector to achieve ≥ 0.3 copy integrated per cell
Patients received the investigational product as a single intravenous infusion of a total volume of 50-100 mL over 30-45 minutes.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
Single arm Single infusion of patient specific test-product administered, followed by a 2-year follow-up period. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
Single arm Single infusion of patient specific test-product administered, followed by a 2-year follow-up period. | ||
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End point title |
Improvement in at least one of the following clinical conditions: eczema, infection, bruising/bleeding, autoimmune disorders, disease-related days of hospitalisation [1] | ||||||||
End point description |
Efficacy primary endpoint: Improvement at 24 months in at least one of the following clinical conditions depending on the patient’s clinical symptomatology at study entry:
- Improvement in the eczema status at 24 months as compared with the baseline status at study entry
- Reduction in the frequency and severity of infection episodes, bruising and bleeding episodes evaluated by clinical examination, at 24 months as compared with the baseline status and the patient’s historical data collected over the 24 months prior to study entry
- Reduction in the frequency and severity of autoimmune disorders at 24 months as compared with the baseline status at study entry
- Reduction in the number of disease-related days of hospitalisation as compared with the patient’s historical data collected over the 24 months prior to study entry
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
24 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: As there is only one treatment group in this study, no comparisons were done, and thus descriptive statistics were used to summarize results. |
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| Notes [2] - Descriptive statistical analysis, small sample size (n=5) Primary endpoint achieved all 5 patients. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Secondary: efficacy of heamatopoietic stem cell gene therapy on microthrombocytopenia and other heamatological parameters | ||||||||
End point description |
Secondary endpoints
- Improvement of microthrombocytopenia at 3, 6, 12, and 24 months as compared with the baseline status at study entry
- Decrease in the number and volume of platelet transfusions at 24 months as compared with the patient’s historical data collected over the 24 months prior to study entry
- Evidence of sustained engraftment of WASP-expressing transduced cells at 6 weeks and 1, 3, 6, 9, 12, 18, and 24 months
- Reconstitution of humoral and cell-mediated immunity at 9, 12, 18, and 24
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
3, 6, 12, 24 months after treatment.
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| Notes [3] - Descriptive statistical analysis, small sample size (n=5) |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From 17 February 2010 to 13 November 2019
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Treatment
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Reporting group description |
Single infusion of patient-specific test product, followed by a 2-year follow-up period | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Feb 2010 |
The protocol was revised to add evidence of sponsor insurance or indemnity.
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20 Aug 2010 |
Modification of the clinical study protocol further to the deletion of the freezing and cryopreservation of transduced cells in the manufacturing process of the IMP:
- Clarification of the inclusion and exclusion criteria
- Modification of the conditioning regimen
- Modification of the final total cell number required for engraftment
- Adaptation of the primary endpoint
Modification of the requirements for collecting and storing patient serum samples for RCL analysis
Addition of criteria for assessing the severity of the AEs
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09 May 2014 |
Adaptation of the clinical study protocol to comply under the Paediatric Investigation Plan approved by the Peadiatric Committee of the EMA on 17 September 2013:
- Modification of the primary and secondary objectives
- Modification of the inclusion criteria
- Modification of the clinical monitoring during post-infusion period
- Clarifications regarding the collection and analysis of AE data
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23 Oct 2015 |
Protocol was revised to allow the physician to collect stem cells either from bone marrow harvest or peripheral blood for patients younger than 2 years old. Dose regimen of G-CSF was adapted to take into account the younger population including patients under 2 years old. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Small sample size (n=5), One arm non comparative study, Descriptive statistical analyses only | |||
