| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patient with secondary acute myeloid leukemia. |
| Pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The rate of complete remission with or without hematopoietic recovery. |
| Tasso di remissione completa con o senza recupero ematopoietico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - The rate of CR + CRi that is maintained for a duration of at least 30 days. - The rate of confirmed CR + CRi. - The rate of CR + CRi within different clinical subsets(AML following MDS, AML following leukemogenic therapy, etc); - The rate of response [CR + CRi + partial response (PR)] overall and within different clinical subsets; - The rate of response for each individual response category (CR, CRi, CRc, CRd and PR) overall and within different clinical subsets; - The median duration of remission for all patients in remission and for each individual response category (CR, CRi, CRc, CRd); - The median duration of disease free survival (DFS) for all patients in remission and for each individual response category (CR, CRi, CRc, CRd); - The proportion of patients remaining in remission (CR, CRi, CRc, CRd) at 6 months, at 12 months, and at 18 months; - The median duration of overall survival (OS) for all patients, for all patients in remission and for each individual response |
| -Tasso di RC+RCi mant per dur min di 30 gg-Tasso di CR+CRi conferm-Tasso di RC+RCi in subgr clin diff-Tasso di risp [RC+RCi+risp parziale(RP)],glob e in subgr clin differ;-Tasso di risp per ogni singola categ di risp(RC,RCi,RCc,RCd e RP),glob e in subgr clin diff;-Dur mediana della remiss per tutti i paz in remiss e per ogni singola categ di risp(RC,RCi,RCc,RCd);-Dur mediana della SLM per tutti i paz in remiss e per ogni singola categ di risp(RC,RCi,RCc,RCd);-Proporz di paz ancora in remiss (RC,RCi,RCc,RCd)a 6,12 e 18 mesi;-Dur mediana della SG per tutti i paz,per tutti i paz in remiss e per ogni singola categ di risp(RC,RCi,RCc,RCd e RP);-Correlaz tra risp clin,durata delle risp,SLM e SG e anom citogen;-Correlaz tra risp clin,dur delle risp,SLM e SG ed espressione e funz della Pgp;-Correlaz tra risp clin,dur delle risp,SLM,SG ed EP di sicur,e fatt progn;-Correlaz tra esposizione PK allamonafide e allN-acetil amonafide e le valut di sicur.e eff-tasso dei trap di mid oss o cell stam |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| a)Diagnosis of AML according to WHO diagnostic criteria (at least 20% blasts in the peripheral blood or bone marrow), with FAB classification other than M3 (Acute Promyelocytic Leukemia), documented by bone marrow aspiration and biopsy performed within 14 days prior to administration of 1st dose of remission induction chemotherapy. If a bone marrow aspirate and biopsy were obtained within 28 days prior to the first dose of remission induction therapy then these tests may be submitted for central review and a repeat screening bone marrow does not need to be conducted. b.) Either a. Known and documented exposure to specific leukemogenic therapy of a specified nature for a non-myeloid condition. The specific leukemogenic therapies are listed in Appendix 2; OR b. Documented diagnosis of MDS or chronic myelomonocytic leukemia (CMML) according to WHO criteria for at least 3 months prior to study entry; must also have a prior bone marrow aspirate or biopsy documenting MDS (or pathology report if bone marrow samples cannot be obtained) available to be submitted for subsequent central pathology review c.) Age 18 years or older; d.) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score < 2; e.) Fertile sexually active patients (men and women) must use an effective method of contraception which must be continued throughout the study. f.) Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test. A woman of childbearing potential is defined as one who is biologically capable of becoming pregnant. This includes women who are using contraceptives or whose sexual partners are either sterile or using contraceptives; g.) Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) > 50%, as determined by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO) within 14 days prior to administration of 1st dose of remission induction chemotherapy; if a LVEF by MUGA or ECHO was done within 28 days prior to the first dose of remission induction therapy then a repeat screening LVEF does not need to be conducted; h.) Adequate renal function as evidenced by the following laboratory test, obtained within 14 days prior to administration of 1st dose of remission induction chemotherapy: Serum creatinine < 1.5 x ULN; i.) Adequate hepatic function as evidenced by the following laboratory tests, obtained within 14 days prior to administration of 1st dose of remission induction chemotherapy (unless attributed to hepatic involvement with AML): Total serum bilirubin < 1.5 x ULN; Serum AST and ALT ≤ 1.5 x ULN; j.) Ability of the patient to participate fully in all aspects of this clinical trial; k.) Written Informed Consent and HIPAA authorization (USA sites only) must be obtained and documented. |
| a.)Diagnosi di AML secondo i criteri diagnostici OMS (almeno 20% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo), con classificazione FAB diversa da M3 (leucemia promielocitica acuta), documentata mediante aspirazione del midollo osseo e biopsia effettuate nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di chemioterapia di induzione della remissione. Nel caso in cui l¿aspirato midollare e la biopsia siano stati ottenuti entro 28 giorni dalla somministrazione della prima dose di terapia di induzione alla remissione, questi esami possono essere sottoposti a revisione centralizzata e non dovranno essere ripetuti allo screening b.)E a.Esposizione nota e documentata a una terapia leucemogenica specifica di natura determinata per una patologia non mieloide. Le terapie leucemogeniche specifiche sono elencate nell Appendice 2; OPPURE b.Diagnosi documentata di SMD o di leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) secondo i criteri OMS per almeno 3 mesi prima dell ingresso nello studio; inoltre, deve essere stato eseguito un precedente esame del midollo osseo tramite aspirazione o biopsia che documenta la SMD (o un referto di un patologo, qualora non fosse possibile prelevare dei campioni)disponibile per l¿invio ad un laboratorio centralizzato di patologia per un esame successivo. c.)Eta` ≥ 18 anni; d.)Punteggio di performance dell Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2; e.)I pazienti (uomini e donne) fertili sessualmente attivi devono usare un metodo contraccettivo efficiente che deve essere impiegato per tutta la durata dello studio; f.)Le donne in eta` fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo. Una donna e` definita fertile se e` biologicamente in grado di restare incinta. Sono incluse le donne che stanno usando contraccettivi o i cui partner sessuali sono sterili o usano contraccettivi; g.)La frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) deve essere > 50%, determinata mediante la tecnica di acquisizione MUGA (multiple-gated acquisition) o un ecocardiogramma (ECO) nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di chemioterapia di induzione della remissione; Se la FEVS determinata mediante MUGA o ECHO e¿ eseguita entro 28 giorni dalla somministrazione della prima dose di terapia di induzione alla remissione non sara¿ necessario ripeterla allo screening. h.)Funzione renale adeguata evidenziata dal seguente test di laboratorio, eseguito nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di chemioterapia di induzione della remissione: Creatinina sierica < 1,5 x ULN; i.)Funzione epatica adeguata evidenziata dai seguenti test di laboratorio, eseguiti nei 14 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di chemioterapia di induzione della remissione (a meno che non sia attribuita al coinvolgimento epatico da AML): Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN; AST e ALT sieriche ≤ 1,5 x ULN; j.)Capacita` da parte del paziente di partecipare pienamente a tutti gli aspetti dello studio clinico; k.)Si deve richiedere e documentare il consenso informato scritto e l autorizzazione HIPAA (solo per i centri USA). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| a.) Histologic diagnosis of FAB M3 Acute Promyelocytic Leukemia; b.) Clinically active CNS leukemia; c.) Prior induction therapy for AML; d.) Known HIV positive; e.) Known active hepatitis B or C, or any other active liver disease; f.) Evidence of pulmonary infection. Patients with evidence of pulmonary on screening chest x-ray must have no evidence of pulmonary infection on chest tomography (CT) prior to starting remission induction therapy. g.) Any major surgery or radiation therapy within 4 weeks prior to study entry; h.) Prior cytotoxic chemotherapy for MDS within 4 weeks prior to study entry (patients with rapidly rising blast count may be enrolled within 4 weeks of prior cytotoxic chemotherapy with waiver from the Medical Monitor); i.) Persistent chronic non-hematologic toxicity (other than alopecia) greater than grade 1 from prior therapy for MDS; j.) Serious concomitant illnesses (for example, pulmonary infiltrate, unstable angina or myocardial infarction or stroke within 3 months prior to study entry, congestive heart failure AHA class 2 or greater, uncontrolled hypertension, uncontrolled diabetes, actively bleeding gastric ulcer, etc.), which in the investigator s opinion would not make the patient a good candidate for the trial; k.) Pregnant or breast feeding; l.) History of clinically significant allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biological composition to amonafide, cytarabine or daunorubicin; m.) Prior enrollment and randomization in this trial; n.) Any other known condition (e.g., familial, sociological, or geographical) or behavior (including substance dependence or abuse, psychological or psychiatric illness), which in the investigator s opinion would make the patient a poor candidate for the trial. |
| a.)Diagnosi istologica di leucemia promielocitica acuta FAB M3; b.)Leucemia del SNC clinicamente attiva; c.)Precedente terapia di induzione per AML; d.)Nota positivita` HIV; e.)Nota epatite B o C attiva, o qualunque altra patologia epatica attiva; f.)Segni di infezione polmonare. I pazienti con segni di infezione polmonare risultanti dalla radiografia toracica di screening devono essere sottoposti a TAC del torace prima di iniziare la terapia di induzione della remissione onde confermare l`assenza o la presenza di infezione polmonare g.)Qualunque intervento chirurgico maggiore o terapia radiante nelle 4 settimane precedenti all ingresso nello studio; h.)Chemioterapia citotossica per SMD nelle 4 settimane precedenti l ingresso nello studio (i pazienti con conta dei blasti in rapido aumento possono essere arruolati nelle 4 settimane successive a una terapia citotossica precedente con l esonero del responsabile medico); i.)Tossicita` non ematologica cronica persistente (diversa dall alopecia), superiore al livello 1, dovuta a terapia precedente per SMD; j.)Patologie concomitanti gravi (ad esempio, infiltrato polmonare, angina instabile o infarto miocardico o ictus nei 3 mesi precedenti all ingresso nello studio, insufficienza cardiaca congestizia di classe AHA 2 o superiore, ipertensione non controllata, diabete non controllato, ulcera gastrica attivamente sanguinante, ecc.) a causa delle quali, secondo l opinione dello sperimentatore, il paziente non sarebbe un buon candidato per lo studio; k.)Gravidanza o allattamento; l.)Anamnesi di reazioni allergiche clinicamente significative attribuite a composti con composizione biologica o chimica simile ad amonafide, citarabina o daunorubicina; m.)Precedente arruolamento e randomizzazione nello studio; n.)Altre condizioni (ad es., familiari, sociologiche o geografiche) o comportamenti noti (inclusi dipendenza o abuso di sostanze, malattie psicologiche o psichiatriche) a causa dei quali, secondo l opinione dello sperimentatore, il paziente sarebbe un candidato poco adatto allo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The rate of complete remission with or without complete hematopoietic recovery (CR+CRi) |
| Tasso di remissione completa confermata con o senza recupero ematopoietico (RC+RCi) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 71 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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