Clinical Trial Results:
A Multi-center Double-blind Parallel-group Placebo-controlled Study of the Efficacy and Safety of Teriflunomide in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis
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Summary
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EudraCT number |
2007-004452-36 |
Trial protocol |
GB NL BE CZ EE SK AT DE ES FR GR SE |
Global end of trial date |
18 Jun 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Jul 2016
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First version publication date |
02 Jul 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EFC10531
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00751881 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Study Name: TOWER | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi aventis recherche & développement
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Sponsor organisation address |
1 avenue Pierre Brossolette, Chilly, Mazarin, France, 91380
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Public contact |
Sanofi aventis recherche & développement, Trial Transparency Team, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Sanofi aventis recherche & développement, Trial Transparency Team, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
06 Aug 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jun 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to assess the effect of two doses of teriflunomide, in comparison to placebo, on the frequency of multiple sclerosis (MS) relapses in subjects with relapsing MS.
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Protection of trial subjects |
Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency.
Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Aug 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 213
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Belarus: 53
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 148
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 64
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 80
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 46
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 48
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Tunisia: 22
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 62
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 173
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 25
|
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Worldwide total number of subjects |
1169
|
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EEA total number of subjects |
415
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
1169
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 1493 subjects were screened at 193 sites in 26 countries. The common end date for core treatment period was on 17 April 2012 (maximum treatment duration of 173 weeks). The extension study was completed on 18 June 2015 (maximum treatment duration was 174 weeks in addition to core treatment period). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Randomization was stratified by investigational site and Expanded Disability Status Scale (EDSS) score (≤3.5 or >3.5). Assignment to groups was done using an Interactive Voice Response System(IVRS) in 1:1:1 ratio. 1169 subjects were randomized at 190 sites. 780 subjects completed core treatment period and 751 were treated in extension study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Core Treatment Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo (for teriflunomide) orally as a single dose in the morning of each day with water and may be taken with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Teriflunomide 7 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide orally as a single dose in the morning of each day with water and may be taken with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Teriflunomide 14 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide orally as a single dose in the morning of each day with water and may be taken with or without food.
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Period 2
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Period 2 title |
Extension Study Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo / Teriflunomide 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received placebo (for teriflunomide) once daily in core treatment period and teriflunomide 14 mg once daily in extension treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide orally as a single dose in the morning of each day with water and may be taken with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 7 mg / 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received teriflunomide 7 mg once daily in core treatment period and teriflunomide 14 mg once daily in extension treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide orally as a single dose in the morning of each day with water and may be taken with or without food.
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Arm title
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Teriflunomide 14 mg / 14 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received teriflunomide 14 mg once daily in core treatment period and teriflunomide 14 mg once daily in extension treatment period. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Teriflunomide
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Investigational medicinal product code |
HMR1726
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Film-coated tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Teriflunomide orally as a single dose in the morning of each day with water and may be taken with or without food.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: 10 subjects (of placebo arm), 8 subjects (Teriflunomide 7 mg arm) and 11 subjects (Teriflunomide 14 mg arm) had completed core treatment period but did not enter in extension treatment period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo once daily. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Teriflunomide 7 mg once daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Teriflunomide 14 mg once daily | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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|||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Placebo once daily. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg
|
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Reporting group description |
Teriflunomide 7 mg once daily | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg
|
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Reporting group description |
Teriflunomide 14 mg once daily | ||
Reporting group title |
Placebo / Teriflunomide 14 mg
|
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Reporting group description |
Subjects received placebo (for teriflunomide) once daily in core treatment period and teriflunomide 14 mg once daily in extension treatment period. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg / 14 mg
|
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Reporting group description |
Subjects received teriflunomide 7 mg once daily in core treatment period and teriflunomide 14 mg once daily in extension treatment period. | ||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg / 14 mg
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Reporting group description |
Subjects received teriflunomide 14 mg once daily in core treatment period and teriflunomide 14 mg once daily in extension treatment period. | ||
Subject analysis set title |
Teriflunomide 7 mg
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Teriflunomide 7 mg once daily
|
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Subject analysis set title |
Teriflunomide 7 mg / 14 mg
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg once daily.
Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg once daily.
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End point title |
Core Treatment Period: Annualized Relapse Rate (ARR): Poisson Regression Estimate | ||||||||||||||||
End point description |
ARR is obtained from the total number of confirmed relapses that occurred during the treatment period divided by the sum of treatment durations.
Each episode of relapse - appearance, or worsening of a clinical symptom that was stable for at least 30 days, that persisted for a minimum of 24 hours in the absence of fever - was to be confirmed by an increase in EDSS score or Functional System scores.
To account for the different treatment durations among subjects, a Poisson regression model with robust error variance was used (total number of confirmed relapses as response variable; log-transformed treatment duration as "offset" variable; treatment group, region of enrolment and baseline EDSS stratum as covariates).
Intent-to-treat (ITT) population: all randomized and treated subjects. Subjects were considered in the treatment group to which they were randomized regardless of the drug they actually received.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Core treatment period between 48 - 152 weeks depending on time of enrollment
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Statistical analysis title |
Placebo Vs Teriflunomide14mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Null hypothesis:
- H1: No difference between Teriflunomide 14 mg and placebo
- H2: No difference between Teriflunomide 7 mg and placebo
The study was sized to have 94% power to detect a 25% relative risk reduction in ARR with teriflunomide compared to placebo at a 2-sided 0.05 significance level.
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Teriflunomide 14 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
758
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0001 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Poisson | ||||||||||||||||
Parameter type |
Relative risk | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.637
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.512 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.793 | ||||||||||||||||
| Notes [1] - Step down approach used to adjust for multiplicity: - H1 tested first - H2 tested only if the comparison H1 was statistically significant [2] - A priori threshold for statistical significance for both comparisons ≤0.05. |
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Statistical analysis title |
Placebo Vs Teriflunomide 7 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Step down approach used to adjust for multiplicity:
- H1 tested first
- H2 tested only if the comparison H1 was statistically significant
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Comparison groups |
Placebo v Teriflunomide 7 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
795
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0183 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Poisson | ||||||||||||||||
Parameter type |
Relative risk | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.777
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.63 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.958 | ||||||||||||||||
| Notes [3] - Step down approach used to adjust for multiplicity: - H1 tested first - H2 tested only if the comparison H1 was statistically significant. [4] - A prior threshold for statistical significance for both comparisons ≤0.05. |
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|
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End point title |
Core Treatment Period: Time to Disability Progression Sustained for 12 Weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Probability of disability progression at 24, 48, 108 and 132 weeks was estimated using Kaplan-Meier method on the time to disability progression defined as the time from randomization to first 12-week sustained disability progression [i.e. increase from baseline of at least 1 point in EDSS score (at least 0.5 point for subjects with baseline EDSS score >5.5) that persisted for at least 12 weeks].
Subjects free of disability progression (no disability progression observed on treatment) were censored at the date of the last on-treatment EDSS evaluation.
Kaplan-Meier method consists in computing probabilities of non occurrence of event at any observed time of event and multiplying successive probabilities for time ≤t by any earlier computed probabilities to estimate the probability of being event-free for the amount of time t. Probability of event at time t is 1 minus the probability of being event-free for the amount of time t. Analysis was performed on ITT population.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Core treatment period between 48 - 152 weeks depending on time of enrollment
|
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|
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Statistical analysis title |
Placebo Vs Teriflunomide 7 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Step down approach: S1 tested only if both comparisons on the primary outcome measure were statistically significant. S2 tested only if the
comparison S1 was statistically significant.
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Comparison groups |
Placebo v Teriflunomide 7 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
795
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [5] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.762 [6] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - A priori threshold for statistical significance ≤0.05. Two-sided Log-rank test stratified by region of enrollment and baseline EDSS stratum. [6] - A prior threshold for statistical significance for both comparisons ≤0.05. |
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Statistical analysis title |
Placebo Vs Teriflunomide 14mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Null hypothesis: S1: No difference between Teriflunomide 14 mg and placebo. S2: No difference between Teriflunomide 7 mg and placebo. The study was also sized to have 75% power to detect a 37% hazard ratio reduction in time to disability progression with Teriflunomide compared to placebo.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Teriflunomide 14 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
758
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0442 [8] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [7] - Step down approach: S1 tested only if both comparisons on the primary outcome measure were statistically significant. S2 tested only if the comparison S1 was statistically significant. A priori threshold for statistical significance ≤0.05. Two-sided Log-rank test stratified by region of enrollment and baseline EDSS stratum. [8] - A prior threshold for statistical significance for both comparisons ≤0.05. |
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Core Treatment Period: Time without relapse | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Probability of no relapse at 24, 48, 108 and 132 weeks was estimated using Kaplan-Meier method on the time to relapse defined as the time from randomization to first EDSS confirmed relapse.
Subjects free of confirmed relapse (no EDSS confirmed relapse observed on treatment) were censored at the date of the last study drug intake. Analysis was performed on ITT population.
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||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Core treatment period between 48 - 152 weeks depending on time of enrollment
|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Change From Baseline to Week 48 in EDSS total Score | ||||||||||||||||
End point description |
EDSS was an ordinal scale in half-point increments that qualifies disability in subjects with MS. It consists of 8 ordinal rating scales assessing 7 functional systems (visual, brainstem, pyramidal, cerebellar, sensory, bowel/bladder and cerebral) as well as ambulation.
EDSS total score ranges from 0 (normal neurological examination) to 10 (death due to MS).
Baseline adjusted least-squares means at Week 48 were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures (MMRM) on EDSS score data (treatment group, region of enrollment, baseline EDSS stratum, visit, treatment-by-visit interaction, baseline value, and baseline-by-visit interaction as factors). All the timepoints from randomization up to Week 48 were included in the model. Analysis was performed on ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (before randomization), Week 12, Week 24, Week 36 and Week 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Change From Baseline to Week 48 in Fatigue Impact Scale (FIS) Total Score | ||||||||||||||||
End point description |
FIS is a subject-reported scale that qualifies the impact of fatigue on daily life in subjects with MS. It consists of 40 statements that measure fatigue in 3 areas; physical, cognitive, and social.
FIS total score ranges from 0 (no problem) to 160 (extreme problem).
Baseline adjusted least-squares means at Week 48 were estimated using a Mixed-effect model with repeated measures (MMRM) on FIS total score data (treatment group, region of enrollment, baseline EDSS stratum, visit, treatment-by-visit interaction, baseline value, and baseline-by-visit interaction as factors). All the timepoints from randomization up to Week 48 were included in the model. Analysis was performed on ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (before randomization), Week 12, Week 24 and Week 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Change From Baseline to Last Visit in FIS Total Score | ||||||||||||||||
End point description |
Baseline adjusted least-squares means at last visit were estimated using an analysis of covariance (ANCOVA) model on collected data for FIS total score (treatment group, region of enrollment, baseline EDSS stratum, visit number for the last visit and baseline value as factors). Analysis was performed on ITT population.
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||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (before randomization) and up to Week 152
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End point title |
Core Treatment Period: Change from Baseline to Week 48 in Short Form Generic Health Survey - 36 items (SF-36) Summary Scores | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
SF-36 scale was a generic, self-administered, health-related quality-of-life (QOL) instrument. It was constructed such that the 36 questions represent 8 of the most important health concepts: physical functioning, role-physical, bodily pain, general health, vitality, social functioning, role-emotional, and mental health.
Two summary scores were obtained:
- the physical health component summary score,
- the mental health component summary score.
Both scores range from 0 to 100 and a high score indicates a more favourable health state.
Baseline adjusted least-squares means at week 48 were estimated using a MMRM on each summary score data (treatment group, region of enrollment, baseline EDSS stratum, visit, treatment-by-visit interaction, baseline value, and baseline-by-visit interaction as factors). All the timepoints from randomization up to Week 48 were included in the model. Analysis was performed on ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (before randomization), Week 12, Week 24 and Week 48
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Change From Baseline to Last Visit in SF-36 Summary Scores | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Baseline adjusted least-squares means at last visit were estimated using ANCOVA model on collected data for each summary score (treatment group, region of enrollment, baseline EDSS stratum, visit number for the last visit and baseline value as factors). Analysis was performed on ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (before randomization) and up to Week 152
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Overview of Adverse Events [9] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse Events (AE) were any unfavorable and unintended sign, symptom, syndrome, or illness observed by the investigator or reported by the subject during the study.
The 3 subjects in the placebo group who received teriflunomide were analyzed according to the teriflunomide dose.
The subject in the Teriflunomide 14 mg group who received 7 mg was analyzed in the Teriflunomide 7 mg group.
Analysis was performed on all randomized and treated subjects. Subjects were considered according to the drug actually received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first study drug intake up to 112 days after last intake in the core treatment period or up to first intake in the extension treatment period, whichever occurred first
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| Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: As data is descriptive in nature, no statistical analysis is performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Extension Treatment Period: Overview of Treatment Emergent Adverse Events (TEAE) | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs were any unfavourable and unintended sign, symptom, syndrome, or illness observed by the investigator or reported by the subject during the study.
Two subjects in placebo of core study received teriflunomide and were analyzed according to teriflunomide dose.
One subject in teriflunomide 14 mg in core study group who received 7 mg was analyzed in teriflunomide 7 mg group.
Analysis was performed on Safety population: all randomized subjects who received at least 1 dose of investigational product.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first intake of study drug in extension treatment period up to 28 days after the last intake in the extension treatment period
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Extension Treatment Period: Time to Disability Progression Sustained for 12 Weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Probability of disability progression was estimated by Kaplan-Meier method on time to disability progression defined as time from randomization to first 12 week sustained disability progression [i.e. increase from baseline of at least 1 point in EDSS score (at least 0.5 point for subjects with baseline EDSS score >5.5) that persisted for at least 12 weeks]. Subjects free of disability progression were censored at date of the last on-treatment EDSS evaluation. Kaplan-Meier method consists in computing probabilities of non-occurrence of event at any observed time of event and multiplying successive probabilities for time ≤t by any earlier computed probabilities to estimate probability of being event free for amount of time t. Probability of event at time t was 1 minus the probability of being event-free for the amount of time t. Analysis was performed on ITT population (core+extension).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Core treatment period (maximum: 173 weeks) and Extension treatment period (maximum: 174 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Extension Treatment Period: ARR: Poisson Regression Estimate | ||||||||||||||||
End point description |
ARR was obtained from the total number of confirmed relapses that occurred during the treatment period divided by the sum of treatment durations. A relapse is defined as the appearance of a new clinical sign/symptom or clinical worsening of a previous sign/symptom (one that had been stable for at least 30 days) that persists for a minimum of 24 hours in the absence of fever. Relapse was confirmed by an increase in EDSS score or Functional System scores. To account for the different treatment durations among subjects, a Poisson regression model with robust error variance was used (total number of confirmed relapses as response variable; log-transformed treatment duration as "offset" variable; treatment group, region of enrolment and baseline EDSS stratum as covariates). Analysis was performed on ITT population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Extension treatment period (Maximum: 174 weeks)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Core Treatment Period: Liver Function: Number of Subjects With Potentially Clinically Significant Abnormalities (PCSA) [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
PCSA values were abnormal values considered medically important by the Sponsor according to predefined criteria based on literature review. Hepatic parameters thresholds were defined as follows: Alanine Aminotransferase (ALT) >3, 5, 10 or 20 upper limit of normal(ULN); Aspartate aminotransferase (AST) >3, 5, 10 or 20 ULN; Alkaline Phosphatase >1.5 ULN; Total Bilirubin (TB) >1.5 or 2 ULN; ALT >3 ULN and TB >2 ULN. Analysis was performed on all randomized and treated subjects.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From first study drug intake up to 112 days after last intake in the core treatment period or up to first intake in the extension treatment period, whichever occurred first
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| Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: As data is descriptive in nature, no statistical analysis is performed. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs were collected from signature of the Informed Consent Form up to the last visit (173 weeks in core treatment period and 174 weeks in extension treatment period) for the study.
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Adverse event reporting additional description |
The analysis was performed on the safety population as previously defined and included all AE that developed or worsened and death that occurred during first intake of study drug up to 112 days after the last intake in the core study treatment period and up to 28 days after the last intake in the extension study treatment period.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg
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Reporting group description |
Teriflunomide 7 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Teriflunomide 14 mg once daily | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo/ Teriflunomide 14 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Placebo once daily. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 7 mg / 14 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 7 mg once daily. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Teriflunomide 14 mg / 14 mg
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Reporting group description |
Core treatment period: Teriflunomide 14 mg once daily. Extension treatment period: Teriflunomide 14 mg once daily. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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27 Jun 2008 |
Following changes were made: Eliminated the interferon calibrator arm from the study design and formal assessment of mood disorders; -Addition of human immunodeficiency virus (HIV) testing at screening and annually; - Removed secondary efficacy variables: Hospital Anxiety and Depression Scale and Suicidality Tracking Scale from the statistical section;- Revised inclusion criteria to assure that subjects were properly informed of alternate available treatment options; - Changed the plan of coding AEs into 4 levels: Preferred Term (PT), High Level Group Term (HLGT), High Level Term (HLT) and primary System Organ Class (SOC) instead of 2 levels: PT and SOC; - Updated the contraception requirements for subjects to reflect methods that were more in line with International Conference on Harmonization (ICH) M3 guidelines; -Clarified the required qualifications for the examining neurologist; - Clarified the method for collecting symptoms related to multiple sclerosis relapses; - Updated and clarified the procedure to handle premature withdrawals for time to disability progression analysis. |
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01 Jul 2009 |
-Implemented pulmonary function testing in a subset of subjects to aid in documentation of the safety profile of the compound in regard to pulmonary disease; - Added optional pharmacogenomic teriflunomide testing with aims at assessing the association between the main enzyme systems of teriflunomide metabolism and hepatic safety, and other potential associations between gene variations and clinical outcomes; - clarified the procedure for handling subjects who were screen failures and were not randomized. |
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07 Oct 2009 |
Expanded the population of subjects who had opt to participate in the pharmacogenomic testing to include any randomized subject at any stage of the study. |
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19 Jan 2011 |
-Changed the time-point for confirmation of disability progression to 12 weeks instead of 24 weeks; - Added other secondary efficacy variables: time to first confirmed relapse; proportion of subjects without relapse; proportion of subjects free of disability progression at 6 months, 1 year and 2 years; change from baseline in EDSS; - Added analysis of ARR and time to disability progression using the per protocol (PP) population; - Added an interim analysis to provide additional evidence on the benefit/risk of teriflunomide for regulatory purposes; - Added a few subject disposition categories; - Specified the methods of the extension study to include dose of teriflunomide duration of extension, and frequency of liver and pancreatic monitoring; - Shortened the teriflunomide elimination (washout) period from 16 weeks to 4 weeks in order to allow subjects to terminate treatment more rapidly; - Modified the exclusion criteria and concomitant medication restrictions based on updated drug interactions data; - Added peripheral neuropathy confirmed by electrophysiological tests as an alert term to provide better documentation on the cases; - Corrected inconsistencies throughout the protocol; - Added an exploratory investigation of specific cell surface marker expression on T-cell and B-cell lymphocytes populations. |
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12 Apr 2012 |
-This amendment applied to the extension study only; - Extended the current duration of the extension study until teriflunomide was commercially available in the country where the subject lives; - Changed the name of the company from Sanofi-Aventis to Sanofi; - Added a digital photographic documentation of the scalp of subjects in the extension study with hair thinning who voluntarily agreed upon; Clarified how the confirmation of disease progression was done. |
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27 Jun 2012 |
-This amendment applied to the extension study only; - Extended the duration of the study so that the extension lasted until the last enrolled subject in this open-label portion completed 84 weeks of treatment. |
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24 Jan 2013 |
-This amendment applied to the extension study only; - Reduction of scheduled study visits and visit contents for subjects who have completed a minimum 18 months/72 weeks in extension phase; - Clinical visits were performed every 24 weeks up to the EOT and included: AE reporting, recording of concomitant medication, vital signs, physical examination, dispense study drugs, EDSS / FS and clinical laboratory only at EOT visit. Laboratory visits were not to be performed except EOT visit; -Clarification that if the subject continued on teriflunomide by obtaining it commercially after ending in this extension study, no accelerated elimination procedure was required, and the last visit was the EOT visit; follow-up visits were not required; - Dosage reduction of activated charcoal for accelerated elimination procedure (reduced from 50g 4 times daily for 11 days to 50g twice daily for 11 days). |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24461574 |
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