| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Stage 5 Chronic Kidney Disease (CKD) in subjects receiving hemodialysis who have Left Ventricular Hypertrophy (LVH) |
| Nefropatia cronica (CKD) di stadio 5 in soggetti in emodialisi affetti da ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10049773 |
| E.1.2 | Term | Left ventricular hypertrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The overall objective of this Phase 3 study is to evaluate the effects of paricalcitol injection on cardiac structure and function over 48 weeks in subjects with Stage 5 Chronic Kidney Disease (CKD) receiving hemodialysis who have Left Ventricular Hypertrophy (LVH). |
| Questa sperimentazione di Fase 3 si propone di valutare gli effetti del paracalcitolo iniettabile sulla struttura e la funzione cardiaca nel corso di un periodo di 48 settimane in soggetti con Nefropatia Cronica (CKD) in emodialisi affetti da Ipertrofia Ventricolare Sinistra (LVH). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1. Echocardiographic assessment of diastolic function, will be assessed by evaluating changes in diastolic mitral annular relaxation velocity (E`) and changes in additional measures of diastolic function (IVRT, E/E`, DT). 2. Changes in progression of aortic atherosclerosis, aortic compliance, left ventricular end-systolic volume index, left ventricular end-diastolic volume index and left ventricular ejection fraction from baseline to week 24 and week 48 as assessed by MRI imaging. 3. Changes in biological and inflammatory markers that have been linked to CVD in CKD subjects. Specifically, the markers to be evaluated will include plasma T3, IL-6, troponin-T, BNP and hsCRP. |
| 1.Valutazione ecocardiografica della funzione diastolica,sulla base delle variazioni nella velocita` di rilasciamento diastolico dell'annulus mitralico (E') e variazioni nei parametri addizionali della funzione diastolica (IVRT [tempo di rilasciamento isovolumetrico],E/E' [rapporto fra onda E transmitralica e onda E'],DT [tempo di decelerazione]) 2.Variazioni nella progressione dell`aterosclerosi aortica,della compliance aortica,dell`indice del volume tele-sistolico ventricolare sinistro,dell`indice del volume tele-diastolico ventricolare sinistro e della frazione di eiezione ventricolare sinistra,dal basale,alla settimana 24 e alla settimana 48 come confermato dalle immagini di risonanza magnetica.3.Variazioni nei marcatori biologici ed infiammatori che sono risultati associati alle malattie cardiovascolari (CVD) nei soggetti con nefropatia cronica.Nello specifico,i marcatori da valutare comprenderanno il T3 plasmatico,IL-6,troponina-T,BPN e hsCRP. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:
Date:
Title:
Objectives:
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FARMACOGENETICA:
Vers:
Data:
Titolo:Pharmacogenetic variables (section 5.3.5 of the M10-221 protocol)
Obiettivi:
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Subjects has voluntarily signed and dated an informed consent form, approved by an Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), after the nature of the study has been explained and the subject has had the opportunity to ask questions. The informed consent must be signed before any study-specific procedures are performed. 2.Male or female subjects  18 years. 3.Stage 5 CKD receiving chronic hemodialysis three times per week for  3 months and  12 months from date of Randomization (Day 1). 4.For entry into the Treatment Period the subject must satisfy the following criteria based on the Screening laboratory values: ●Serum iPTH value between 100-350 pg/mL. ●Serum calcium level between 8.4-10.5 mg/dL (2.1-2.6 mmol/L). ●Phosphate < 7 mg/dl. ●Serum albumin  3.0 g/dL (30 g/L). 5.For entry into the Treatment Period the subject must satisfy the following criteria based on the Screening echocardiogram: ●For females, LV ejection fraction  50% and septal wall thickness between 11-17 mm; and, ●For males, LV ejection fraction  50% and septal wall thickness between 12 18 mm. 6.If the subject is receiving RAAS inhibitors, the dose must have been stable for greater than one month prior to the Screening Period. 7.Subject must have a technically adequate baseline cardiac MRI. 8.If female, subject is not breast feeding or is not pregnant (verified by negative serum pregnancy test prior to the Treatment Period); or is not of childbearing potential, defined as postmenopausal for at least one year or surgically sterile (bilateral tubal ligation, bilateral oophorectomy or hysterectomy); or is of childbearing potential and practicing one of the following methods of birth control: ●Double-barrier method (any two of the following: condoms, contraceptive sponge, diaphragm, vaginal ring with spermicidal jellies or creams, or intrauterine device [IUD]) ●Hormonal contraceptives (oral, parenteral, or transdermal) for at least three months prior to and during study drug administration ●Maintains a monogamous relationship with a vasectomized partner ●Total abstinence from sexual intercourse during the study (minimum one complete menstrual cycle prior to study start) |
| 1. Il soggetto ha volontariamente firmato e datato un modulo di consenso informato, approvato dal Comitato Etico Competente (CE), dopo aver ricevuto spiegazioni relative alla natura della sperimentazione ed aver avuto l'opportunita` di porre domande. Il consenso informato deve essere firmato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica per la sperimentazione. 2. Soggetti di ambo i sessi, di eta` ≥ di 18 anni. 3. CKD di Stadio 5 in emodialisi cronica tre volte alla settimana per ≥ 3 mesi e ≤ 12 mesi dalla data di randomizzazione (Day 1). 4. Per entrare nel Periodo di Trattamento, il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri sulla base dei valori degli esami di laboratorio allo Screening: • Valore sierico di ormone paratiroideo intatto (iPTH) compreso tra i 100 ed i 350 pg/mL. • Livello di calcio sierico tra 8,4 e 10,5 mg/dL (2,1-2,6 mmol/L). • Fosfato < 7 mg/dL. • Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL (30 g/L). 5. Per entrare nel Periodo di Trattamento, il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri relativi all'ecocardiogramma effettuato allo Screening: • per soggetti di sesso femminile, frazione di eiezione dal ventricolo sinistro ≥ 50% e spessore della parete settale fra 11 e 17 mm; e, • per soggetti di sesso maschile, frazione di eiezione dal ventricolo sinistro ≥ 50% e spessore della parete settale fra 12 e 18 mm. 6. Se il soggetto e` in trattamento con inibitori RAAS, la dose deve essere stabile da almeno un mese prima del Periodo di Screening. 7. Disponibilita` di MRI cardiaca al basale adeguata da un punto di vista tecnico. 8. I soggetti di sesso femminile non devono allattare ne` essere in stato di gravidanza (accertato dal risultato negativo di un test di gravidanza su siero eseguito prima del Periodo di Trattamento); oppure non essere in eta` fertile, la quale definizione include l'essere in post-menopausa da almeno un anno, oppure essere chirurgicamente sterili (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale oppure isterectomia); oppure essere in eta` fertile ma fare uso di uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite: • Doppio metodo di barriera (almeno due dei seguenti metodi contraccettivi: preservativi, spugne, diaframma, anello vaginale con gel oppure creme spermicide, oppure dispositivo intrauterino [IUD]). • Contraccettivi ormonali (orali, parenterali oppure transdermici) per almeno tre mesi prima e nel corso della somministrazione del medicinale sperimentale. • Rapporto monogamico con un partner vasectomizzato. • Totale astinenza dai rapporti sessuali nel corso della sperimentazione (minimo di un ciclo mestruale completo prima dell'inizio della sperimentazione). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Subject has been on active vitamin D therapy (e.g., calcitriol, paricalcitol, doxercalciferol, alfacalcidol) for a total duration greater than three months since the start of dialysis. 2.Subject has a history of an allergic reaction or significant sensitivity to paricalcitol or to drugs similar to the study drug (i.e., vitamin D or vitamin D related compounds). 3.Subject is expected to receive an increased dose of RAAS inhibitor (ACEi, ARB or aldosterone inhibitor) during the course of the study. 4.Subject has clinically significant coronary artery disease (CAD) within 3 months prior to the Screening Period, defined as one of the following: ●Hospitalization for MI or unstable angina; or ●New onset angina with positive functional study or coronary angiogram revealing stenosis; or ●Coronary revascularization procedure. 5.Subject has major cardiac valve abnormality linked with LVH and/or diastolic dysfunction, defined as one of the following: ●Aortic valve area  1.5 cm2 or a mean gradient of > 20 mmHg; or ●Regurgitation lesions; more than moderate mitral regurgitation or more than moderate aortic regurgitation. 6.Subject has asymmetric septal hypertrophy defined as septal wall thickness/posterior wall thickness ratio > 1.5 based on screening echocardiogram. 7.Subject has had a severe cerebrovascular accident (CVA) within the last three months (e.g., hemorrhagic) prior to screening. 8.Full remission from a malignancy for less than one year except completely excised non Melanoma skin cancer (e.g., basal or squamous carcinoma) or any history of bone metastasis. 9.Subject has co-morbid conditions (e.g., advanced malignancy, advanced liver disease) with a life expectancy less than one year. 10.Subject has received any investigational drug within 30 days prior to study drug administration or is currently enrolled in another clinical trial. 11.Subject has poorly controlled hypertension (systolic blood pressure > 180 mmHg and/or diastolic blood pressure > 110 mmHg) at the Screening Visit (confirmed by repeat). 12.Subject has history of renal artery stenosis, primary aldosteronism or pheochromocytoma. 13.Subject is taking calcitonin, bisphosphonates, cinacalcet, glucocorticoids (except topical or inhaled glucocorticoids), or other drugs that may affect calcium or bone metabolism, other than aluminum, calcium and non-calcium containing phosphate binders or female subjects on stable (same dose and product for three months) estrogen and/or progestin therapy. 14.Subject is currently receiving immunosuppressant therapy and/or high doses (non maintenance therapy) of glucocorticoids (> 5 mg/day of prednisone or equivalent). 15.Subject is known to be HIV positive. 16.Use of known inhibitors (i.e., ketoconazole) or inducers (i.e., carbamazepine) of cytochrome P450 3A (CYP3A) within two weeks prior to study drug administration. 17.Subject is contraindicated for the MRI examination (i.e., pacemaker). 18.For any reason, subject is considered by the Investigator to be an unsuitable candidate to receive paricalcitol injection or is put at risk by study procedures. 19.Subject has a history of drug or alcohol abuse within six months prior to screening. 20.Subject weighs more than 340 pounds (154 kilograms). 21.Subject has had a liver transplant. |
| 1.Il soggetto in precedenza e` stato trattato con terapia di Vitamina D attiva (calcitriolo, paracalcitolo, doxercalciferolo, alfacalcidiolo) per una durata totale maggiore di tre mese dall'inizio della dialisi. 2.Il soggetto ha una storia di reazione allergica oppure sensibilita` significativa al paracalcitolo oppure a farmaci simili. 3.Si prevede che il soggetto aumenti il dosaggio di inibitori RAAS (ACE inibitori, inibitori dei recettori dell'angiotensina (ARB) o Antagonisti dell'Aldosterone) durante il corso della sperimentazione. 4.Il soggetto e` affetto da coronaropatia in fase attiva (CAD) nei tre mesi precedenti il Periodo di Screening, secondo una delle seguenti definizioni: •Ricovero ospedaliero per infarto miocardico (MI) oppure angina instabile; oppure •Angina di nuova insorgenza confermata da indagine funzionale positiva oppure da coronarografia che evidenzi la presenza di stenosi; oppure •Procedura di rivascolarizzazione coronarica. 5.Il soggetto presenta una anomalia significativa delle valvole cardiache correlata all'ipertrofia ventricolare sinistra e/o disfunzione diastolica, secondo una delle seguenti definizioni: •area della valvola aortica ≤ 1,5 cm2 o un gradiente medio di > 20 mm Hg; oppure •lesioni da insufficienza valvolare; insufficienza mitralica oppure della valvola aortica, entrambe di grado moderato o superiore. 6.Il soggetto presenta una ipertrofia settale asimmetrica, definita quale rapporto spessore della parete settale/spessore della parete posteriore > 1,5 in base all'ecocardiogramma dello screening. 7.Il soggetto ha presentato un evento cerebrovascolare grave (CVA) negli ultimi tre mesi precedenti lo screening. 8.Remissione completa da neoplasie per meno di un anno, ad eccezione di cancro cutaneo di tipo non-Melanoma completamente rimosso, oppure anamnesi di metastasi ossee. 9.Il soggetto presenta patologie concomitanti con aspettativa di vita inferiore ad un anno. 10.Il soggetto ha assunto qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la somministrazione del medicinale sperimentale oppure e` al momento arruolato in un'altra sperimentazione clinica. 11.Il soggetto soffre di ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica > 180 mmHg e/o pressione diastolica > 110 mmHg) alla Visita di Screening (confermata da misurazione ripetuta). 12.Il soggetto ha una storia di stenosi dell'arteria renale, aldosteronismo primario oppure feocromocitoma). 13.Il soggetto assume calcitonina, bisfosfonati, cinacalcet, glucocorticoidi (eccetto glucocorticoidi ad uso topico o per inalazione) oppure altri farmaci in grado di influenzare il metabolismo del calcio oppure quello osseo, diversi dai chelanti di fosfato contenenti alluminio, calcio e non calcio oppure, se di sesso femminile, in trattamento stabile (stessa dose e stesso prodotto per tre mesi) con estrogeni oppure progestinici. 14.Il soggetto attualmente assume terapia immunosoppressiva e/o dosi elevate (terapia non di mantenimento) di glucocorticoidi (> 5 mg/die di prednisone o equivalente). 15.Il soggetto e` noto essere HIV positivo. 16.Uso di noti inibitori (ad es.ketoconazolo) oppure induttori (ad es.carbamazepina) del citocromo P450 3A (CYP3A) nelle due settimane precedenti la somministrazione del medicinale sperimentale. 17.Il soggetto presenta controindicazioni alla risonanza magnetica (per esempio, portatore di pacemaker). 18.Per qualsiasi ragione, lo Sperimentatore ritiene che il soggetto non sia un candidato idoneo a ricevere paracalcitolo iniettabile oppure ritiene che le procedure della sperimentazione rappresentino un rischio per il soggetto. 19.Il soggetto ha una storia di abuso di droghe o alcol nei sei mesi precedenti la visita di Screening 20.Il soggetto pesa oltre 154 chilogrammi (340 libbre). 21.Il soggetto ha ricevuto un trapianto di fegato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable is change from baseline in LVMI over 48 weeks measured by cardiac MRI. |
| La variabile primaria di efficacia e' la variazione dal basale a 48 settimane dell'indice di massa ventricolare sinistra (LVMI) misurata tramite MRI cardiaca. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 27 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 27 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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