| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
EPOC moderado a grave
Moderate to severe COPD |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010953 |
| E.1.2 | Term | COPD exacerbation |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Los objetivos principales de este estudio de eficacia y seguridad a largo plazo son: evaluar la eficacia broncodilatadora (FEV1), el efecto sobre la disnea (escalas de Mahler basal (BDI) y transicional (TDI)), el efecto sobre el estado de salud determinado con el SGRQ y el efecto sobre las exacerbaciones. Se pretende incluir dichos objetivos principales en la ficha técnica del producto.
The primary objectives of this long-term study are to assess the bronchodilator efficacy as determined by FEV1, the effect on dyspnoea as determined by the Mahler BDI and TDI, the effect on the health status as determined by the SGRQ, and the effect on COPD exacerbations. These multiple primary endpoints are proposed for inclusion in the product label. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
El objetivo secundario es comparar la seguridad de Tiotropio/ Salmeterol en polvo seco para inhalación (7.5 µg/25 µg) una vez al día versus cada componente por separado y versus la combinación de Tiotropio/Salmeterol (7.5 µg/25 µg) (por la mañana ) más salmeterol (por la noche).
The secondary objective is to compare the safety of once-daily Tiotropium/Salmeterol Inhalation Powder (7.5 µg/25 µg) versus single-agent therapy of its components and versus combination therapy of Tiotropium/Salmeterol Inhalation Powder (7.5 µg/25 µg) (morning) plus salmeterol (evening). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Todos los pacientes deben firmar un consentimiento informado acorde con las directrices ICH-BPC y con la legislación local, antes de participar en el ensayo, que incluirá el periodo de lavado de la medicación y las restricciones.
2. Todos los pacientes deberán tener un diagnóstico de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica y deberán cumplir los siguientes criterios espirométricos:
Los pacientes deberán tener una obstrucción relativamente estable de las vías respiratorias con un FEV1 post-broncodilatación < 80% del valor normal teórico (criterios ECCS) y un cociente FEV1/FVC postbroncodilatador < 70% en la Visita 1 (de acuerdo con la normativa GOLD)
Tras una medida de FEV1 y FVC pre-broncodilatación, los pacientes inhalarán 4 puffs de salbutamol 100µg (MDI) y 45 minutos después se realizará la medida postbroncodilatación.
3. Pacientes de ambos sexos con ≥ 40 años de edad.
4. Los pacientes deben ser fumadores o ex-fumadores con antecedentes de más de 10 paquetes-año. Los pacientes que nunca hayan fumado deben ser excluidos.
5. Los pacientes deben ser capaces de realizar pruebas de función pulmonar técnicamente aceptables durante el período del estudio según lo exigido por el protocolo (incluyendo las mediciones de flujo espiratorio máximo y FEV1 que se recogerán con el medidor electrónico de flujo espiratorio máximo AM2+)
6. Los pacientes deben ser capaces de inhalar la medicación de forma correcta con el inhalador HandiHaler
7. Los pacientes deben ser capaces de realizar los registros necesarios en el AM2+
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Los pacientes con otras enfermedades significativas distintas de la EPOC quedarán excluidos. Una enfermedad significativa se define como una enfermedad que en opinión del investigador pueda poner al paciente en riesgo debido a su participación en el estudio o a una enfermedad que puedan influir en los resultados del estudio o en la capacidad del paciente para participar en él.
2. Los pacientes que presenten en el momento basal valores anormales y clínicamente relevantes en los análisis clínicos hematológicos, de bioquímica sanguínea o en los análisis de orina, si la anormalidad define una enfermedad significativa según el criterio de exclusión nº 1.
3. Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio (6 meses o menos).
4. Pacientes con arritmia cardíaca inestable o potencialmente mortal que haya requerido intervención o un cambio en la medicación durante el pasado año.
5. Pacientes hospitalizados por un fallo cardíaco en el pasado año.
6. Pacientes con un cáncer que haya requerido exéresis, radioterapia o quimioterapia en los últimos cinco años. Los pacientes con un carcinoma de células basales podrán participar.
7. Pacientes con historia de asma o atopia, o con un recuento de eosinófilos > 600/mm3. En estos pacientes no se repetirá el contaje de eosinófilos.
8. Pacientes con antecedentes de obstrucción pulmonar potencialmente mortal, o antecedentes de fibrosis quística o bronquiectasia clínicamente manifiesta.
9. Pacientes con tuberculosis activa conocida.
10. Pacientes con antecedentes (en los dos años previos) de alcoholismo o drogodependencia, o dependencia significativa activa del alcohol u otras drogas Ver el criterio de exclusión nº 1.
11. Pacientes sometidos a una toracotomía con resección pulmonar. Los pacientes con antecedentes de toracotomía por otros motivos deberán ser evaluados de acuerdo con el criterio de exclusión nº 1.
12. Pacientes que hayan completado un programa de rehabilitación pulmonar en las 6 semanas previas a la visita de selección (Visita 1) o pacientes que estén actualmente en uno de estos programas que no vaya a mantenerse a lo largo de toda la duración del estudio.
13. Pacientes que usen regularmente oxigenoterapia diurna durante más de 1 hora diaria y en opinión del investigador no puedan prescindir de ella durante los días de visita del ensayo.
14. Pacientes que hayan tomado un fármaco experimental durante el mes o seis semividas (el período mayor) antes de la visita de selección (Visita 1).
15. Uso de antihistamínicos (antagonistas receptor H1), anti leucotrienos o antagonistas del receptor de los leucotrienos para tratamiento del asma o de procesos alérgicos excluidos. Ver criterio de exclusión nº 7.
16. Pacientes que estén siendo tratados con cromolín sódico o nedocromil sódico.
17. Uso de corticosteroides sistémicos a dosis inestables (es decir, menos de seis semanas con una dosis estable) o a dosis superiores al equivalente a 10 mg de prednisona al día o 20 mg en días alternos
18. Pacientes con hipersensibilidad conocida a los fármacos anticolinérgicos, agonistas β2, lactosa o a cualquier otro componente del sistema de inhalación con el que se administra la medicación de estudio.
19. Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo altamente fiable. Se consideran métodos altamente fiables aquellos cuya tasa de fallo es baja (menos de 1% por año) cuando se utilizan de forma constante y correcta tales como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos Dispositivos Intra Uterinos (DIUs), abstinencia sexual y vasectomía de la pareja. Las mujeres serán consideradas en edad fértil si no están esterilizadas quirúrgicamente por histerectomía bilateral o ligadura bilateral de trompas o sean post-menopáusicas desde hace por lo menos dos años.
20. Pacientes que han recibido beta-adrenérgicos orales en las 4 semanas previas a la visita de selección (Visita 1) o durante las 2 semanas de período de pre-inclusión.
21. Pacientes en tratamiento con el anticolinérgico de acción prolongada tiotropio (Spiriva®) en las 4 semanas previas a la visita de selección (Visita 1) o durante las 2 semanas del período de pre-inclusión.
22. Pacientes que estén participando en otro estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
En este ensayo existen tres criterios principales de valoración: FEV1 trough (valle), FEV1 AUC 0-8h, Índice Transicional de Disnea de Mahler (TDI) (puntuación focal).
Dos variables co-primarias adicionales , SGRQ y tiempo hasta la primera exacerbación moderada a severa, serán evaluados tras combinar los datos de los 2 ensayos gemelos 1184.14 y 1184.15 para obtener un número suficiente de pacientes.
1. Respuesta del FEV1 trough (valle), al final de las 12 semanas (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus placebo) y 24 semanas de tratamiento (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus cada componente por separado)
2. Respuesta del FEV1 AUC 0-8h al final de las 12 semanas (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus placebo) y 24 semanas de tratamiento (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus cada componente por separado)
3. Puntuación focal del TDI de Mahler, al final de las 12 semanas (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus placebo) y 24 semanas de tratamiento (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus cada componente por separado)
Se combinarán los datos de los dos estudios gemelos 1184.14 y 1184.15 para conseguir un suficiente número de pacientes en:
4. Puntuación total del SGRQ al final de las 24 semanas de tratamiento (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus cada componente por separado)
5. Tiempo hasta la primera exacerbación moderada a severa durante 48 semanas (combinación fija de Tiotropio/Salmeterol una vez al día versus cada componente por separado)
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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