| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019744 |
| E.1.2 | Term | Hepatitis C |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10021881 |
| E.1.2 | Term | Infections and infestations |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10019805 |
| E.1.2 | Term | Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal de este estudio consiste en comparar la eficacia de dos pautas de tratamiento con boceprevir (800 mg tres veces al día [t.v.d.] por vía oral [v.o.]) (en adelante denominado boceprevir) en asociación con PegIntron® (1,5 μg/kg una vez por semana [u.v.s.] por vía subcutánea [s.c.]) y ribavirina en dosis ajustada al peso (d.a.p.) (de 600 mg/día a 1400 mg/día) v.o. (en adelante denominado PEG + RBV [d.a.p.]) con el tratamiento con PEG + RBV (d.a.p.) solos en adultos con hepatitis crónica C (HCC) de genotipo 1 que han demostrado capacidad de respuesta al interferón y en los que ha fracasado el tratamiento previo con peginterferón y ribavirina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) Evaluar la seguridad del boceprevir cuando se utiliza en asociación con PEG + RBV (d.a.p.)
2) Definir los factores pronósticos de respuesta viral sostenida (RVS), tales como los factores epidemiológicos, las características de la enfermedad y la respuesta durante el tratamiento.
3) Determinar la relación entre los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio (obtenidos de un modelo farmacocinético poblacional) y las respuestas de un subgrupo de pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Criterios de inclusión para los pacientes con HCC y capacidad de respuesta al interferón en los que ha fracasado el tratamiento:
1. Para participar en el estudio, los pacientes deben haber recibido un tratamiento que posibilite su inclusión, es decir: peginterferón α2a y ribavirina o peginterferón α2b y ribavirina durante 12 semanas como mínimo. Si un paciente ha recibido más de un tratamiento que cumpla estos requisitos, se considerará que el que posibilita su inclusión es el más reciente.
Nota: Se admite el tratamiento de mantenimiento con cualquier interferón α tras el fracaso del que posibilita su inclusión; no obstante, el tratamiento de mantenimiento debe suspenderse un mes antes de la visita de selección.
2. Durante el tratamiento que posibilite su inclusión, los pacientes deben presentar:
i. niveles indetectables de ARN-VHC documentados en los 30 días siguientes al final del tratamiento (FdT) y ARN-VHC detectable posteriormente durante el seguimiento O
ii. una reducción ≥2 log10 del ARN-VHC confirmada antes del final de la 12ª semana de tratamiento (ST).
Nota: en el caso de los pacientes que no han participado en protocolos del Schering-Plough Research Institute (SPRI), los informes virológicos y la documentación del tratamiento previo que posibilite su inclusión deben anonimizarse por completo y enviarse por fax al médico del proyecto designado por el promotor para comprobar que son aptos para participar en este estudio.
3. El paciente debe presentar infección por VHC de genotipo 1 ya confirmada. Los pacientes con otros genotipos o genotipos mixtos no son válidos. El resultado del ARN-VHC obtenido por el laboratorio central en la visita de selección debe confirmar la infección por genotipo 1 y debe ser ≥10.000 UI/ml.
4. La biopsia hepática del paciente debe presentar una histología compatible con HCC y con ninguna otra etiología. Para la inclusión del paciente en el estudio se requieren copias del informe anatomopatológico y preparaciones histológicas. El centro del estudio debe disponer del informe anatomopatológico y las preparaciones antes de la aleatorización del paciente.
Son preferibles dos preparaciones sin teñir, aunque se aceptará una preparación teñida con hematoxilina-eosina (H-E) y otra teñida con tricrómico de Masson (el investigador debe revisar las preparaciones para comprobar que son adecuadas). La revisión del anatomopatólogo central tendrá fines analíticos.
a. Sin cirrosis: la biopsia debe haberse realizado en los 3 años previos a la visita de selección; en las biopsias realizadas más de 18 meses antes de la visita de selección, se realizará un análisis de marcadores de fibrosis para valorar el grado de ésta.
b. Cirrosis: se aceptará cualquier biopsia hepática previa en la que se observe cirrosis, sea cual sea su antigüedad.
En el Apéndice 1 se incluyen diversos sistemas de valoración de la fibrosis hepática.
c. Los pacientes cuya biopsia hepática no cumpla los requisitos de antigüedad indicados pueden someterse a una biopsia hepática entre la visita de selección y el día 1 si en la visita de selección se confirma que cumplen los criterios de inclusión en el estudio.
5. Los pacientes con fibrosis en puentes o cirrosis deben disponer de una ecografía realizada en los 6 meses previos a la visita de selección (o entre la visita de selección y el día 1) en la que no se observen indicios de carcinoma hepatocelular (CHC).
6. Los pacientes que participen en los protocolos de mantenimiento P02570 o P02569 de SPRI deben haber finalizado el estudio para poder ser incluidos en éste.
Criterios generales de inclusión:
7. Los pacientes deben tener ≥18 años de edad.
8. Los pacientes deben pesar de 40 a 125 kg.
9. El paciente y su(s) pareja(s) deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos aceptables (los indicados en la sección 7.6.1) desde 2 semanas antes del día 1 como mínimo y continuar utilizándolos al menos hasta 6 meses después de la última dosis de la medicación del estudio, o más si lo exige la normativa local.
10. Los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pacientes con coinfección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B (HBsAg positivo).
2. Pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento previo con peg/rbv por un acontecimiento adverso considerado por el investigador posible o probablemente relacionado con peg/rbv.
3. Tratamiento con ribavirina en los 90 días previos a la visita de selección o con cualquier interferón α en el mes previo.
4. Tratamiento de la hepatitis C con algún medicamento en investigación. Tratamiento previo con productos de fitoterapia de hepatotoxicidad conocida. Todo producto de fitoterapia administrado para el tratamiento de la hepatitis C, excepto la silimarina (cardo mariano), debe suspenderse antes del día 1.
5. Tratamiento con algún fármaco en investigación en los 30 días previos a la visita de aleatorización del estudio.
6. Participación en cualquier otro ensayo clínico en los 30 días previos a la aleatorización o intención de participar en otro ensayo clínico durante la participación en este estudio.
7. Indicios de hepatopatía descompensada.
8. Pacientes diabéticos o hipertensos con alteraciones clínicamente significativas en la exploración oftalmológica descritas en el protocolo.
9. Trastorno(s) psíquico(s) previo(s) como los descritos en el protocolo.
10. Diagnóstico clínico de abuso de las drogas descitas en el protocolo en los periodos establecidos.
11. Todo trastorno médico previo conocido que pueda afectar a la participación del paciente en el estudio y su finalización, como: traumatismo del sistema nervioso central (SNC), antecedentes o presencia actual de trastorno convulsivo, antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio, enfermedad de origen inmunitario, neumopatía crónica, antecedentes o presencia actual de alteración o disfunción cardiaca clínicamente significativa, todo trastorno médico que precise (o sea probable que precise) la administración sistémica crónica de corticosteroides en el transcurso del estudio, gota clínica activa en el último año, hemoglobinopatía como, entre otras, la talasemia mayor, síndromes mielodisplásicos, coagulopatía, trasplantes de órganos, mal acceso venoso que impida la extracción habitual de sangre periférica necesaria para este estudio, catéteres venosos permanentes, antecedentes de cirugía gástrica o antecedentes de trastornos de la absorción.
12. Signos de cáncer activo, sospecha de cáncer o antecedentes de cáncer en los últimos 5 años.
13. Mujeres gestantes o en periodo de lactancia. Mujeres que tengan intención de quedarse embarazadas en el transcurso del estudio. Pacientes cuyas parejas estén o tengan intención de quedarse embarazadas en el transcurso del estudio.
14. Cualquier otro trastorno que, en opinión de un médico, impida la inclusión del paciente o pueda afectar a su participación en el estudio y a la finalización de éste.
15. Pacientes que formen parte del personal del centro que está directamente involucrado en este estudio.
16. Pacientes que sean familiares del personal del estudio.
17. Pacientes que experimenten un acontecimiento adverso grave (AAG) potencialmente mortal durante el periodo de selección.
Criterios analíticos de exclusión: Nota: Si se cumple alguno de los criterios analíticos de exclusión, el centro tendrá que repetir el análisis al paciente, tal y como se describe en el protocolo.
18. Criterios hematológicos, bioquímicos y serológicos: hemoglobina (Hgb) <12 g/dl en mujeres y <13 g/dl en varones; neutrófilos <1500/mm³ (negros <1200/mm³); plaquetas <100.000/mm³; bilirrubina directa >1,5 x límite superior de normalidad (LSN) del intervalo de referencia del laboratorio; bilirrubina total >1,6 mg/dl, salvo si el paciente presenta antecedentes de enfermedad de Gilbert (en ese caso debe documentarse en la historia del paciente).
19. Albúmina sérica < límite inferior de normalidad (LIN) del intervalo de referencia del laboratorio.
20. Tirotropina (TSH) >1,2 x LSN o <0,8 x LIN del intervalo de referencia del laboratorio, con la siguiente excepción: el paciente puede participar si es clínicamente eutiroideo Y la normalidad de la función tiroidea se confirma mediante determinación de tiroxina y triyodotironina (T4 y T3).
21. Creatinina sérica >LSN del intervalo de referencia del laboratorio.
22. Glucosa sérica: en pacientes sin diagnóstico previo de diabetes mellitus >140 mg/dl (no en ayunas) salvo si la hemoglobina de subtipo A1c (HbA1c) es ≤7%, O >100 mg/dl (en ayunas) salvo si HbA1c ≤7%; en pacientes con diagnóstico previo de diabetes mellitus: HbA1c >8,5%.
23. Tiempo de protrombina (TP) y tiempo parcial de tromboplastina (TPT) >10% por encima del intervalo de referencia del laboratorio.
24. Anticuerpos antinucleares (ANA) >1:320.
25. Alfafetoproteína (AFP): AFP >100 ng/ml O si la AFP = 50-100 ng/ml será necesario realizar una ecografía hepática, excluyéndose a los pacientes que presenten hallazgos sospechosos de CHC. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La variable principal de eficacia es la RVS, definida como la indetectabilidad de ARN-VHC en plasma en la 24ª semana de seguimiento (SS). Si un paciente carece de datos de la SS 24 y presenta ARN-VHC indetectable en la SS 12, se considerará que ha logrado una RVS. Se considerarán fracasos terapéuticos los siguientes casos:
• Pacientes de cualquier grupo de tratamiento con ARN-VHC detectable en la SS 24.
• Pacientes de cualquier grupo de tratamiento con ARN-VHC detectable en la ST 12.
• Pacientes de cualquier grupo de tratamiento sin datos de ARN-VHC en la SS 24 y ARN-VHC detectable en la SS 12. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Information not present in EudraCT |
| E.6.2 | Prophylaxis | Information not present in EudraCT |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Information not present in EudraCT |
| E.6.8 | Bioequivalence | Information not present in EudraCT |
| E.6.9 | Dose response | Information not present in EudraCT |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Information not present in EudraCT |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Interferon Responses (RNA) |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Information not present in EudraCT |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Information not present in EudraCT |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Última visita del último sujeto (LSLV - Last Subject Last Visit). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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