| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pacientes con cáncer de mama HER2-positivo con ganglios positivos resecados o con ganglios negativos de alto riesgo.
Resected node-positive or high rsik node-negative invasive Her2-positive breast cancer. |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10006291 |
| E.1.2 | Term | Breast neoplasms malignant and unspecified (incl nipple) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determinar si la pauta de quimioterapia más trastuzumab más bevacizumab mejora la supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI) en relación con la pauta de quimioterapia más trastuzumab.(TCHB->HB; THB->FEC->HB; TCH->H; TH->FEC->H). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Por favor, dirigirse a la sección 3.2 del protocolo donde se detalla la lista de objetivos secundarios relacionados con:
Supervivencia sin enfermedad invasiva (SSEI) dentro de las cohortes de quimioterapia, supervivencia libre de enfermedad (SLE), supervivencia global (SG)
el intervalo sin recidiva (ISR) y el intervalo sin recidiva a distancia (ISRD). Se valorará también el efecto beneficioso de la adición de bevacizumab sobre la SSEI, la SSE, la SG, el ISR y el ISRD por separado en cada una de las dos pautas de quimioterapia junto con las toxicidades cardíacas y no cardíacas de cada pauta.
Factores moleculares predictivos de eficacia y disfunción cardíaca. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Ver la sección 7.0 del protocolo principal donde se describen los subestudios:
1. Estudios correlativos: donación opcional de tejido tumoral y muestras de suero para estudios exploratorios de ADN (objetivo: investigación de biomarcadores adicionales y alteraciones genéticas somáticas para ayudar a identificar el beneficio clínico en determinados subgrupos de poblaciones o incluso a identificar tratamientos anticancerosos dirigidos contra el marcador.
2. Subestudios cardiovasculares: obtención opcional de muestras de suero y plasma (objetivo: examen de marcadores genéticos y marcadores bioquímicos para 1. desarrollar estrategias de cribado pretratamiento para identificar a los pacientes con alto riesgo de disfunción del VI y 2. la posibilidad de detección precoz de la disfunción ventricular).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. La paciente debe haber firmado y fechado los documentos de consentimiento. Los documentos de consentimiento incluirán un documento de consentimiento para las pruebas de HER2 centrales previas a la entrada y un documento de consentimiento para la participación en el ensayo BETH.
2. Las pacientes deben ser mujeres.
3. Las pacientes deben tener ≥ 18 años.
4. La paciente debe tener un estado funcional del ECOG de 0 ó 1 (véase el Apéndice D).
5. El tumor debe ser un adenocarcinoma invasivo unilateral de la mama al examen histológico.
6. El cáncer de mama debe ser HER-2 positivo de acuerdo con los resultados de las pruebas siguientes: Las pruebas locales (si se dispone de ellas) deben demostrar que el tumor es 2+ ó 3+ en IHQ o se considera que es HER-2 positivo por amplificación génica mediante FISH, CISH u otro método de hibridación in situ (HIS). (Si los resultados de las pruebas de HIS locales se consideran dudosos, puede remitirse el tumor a pruebas de HER2 centrales.) Las pruebas centrales (un requisito para TODAS las pacientes) deben demostrar que el tumor es HER-2 positivo, lo que se define como FISH-positivo y/o IHQ 3+.
7. Deben cumplirse todos los siguientes criterios de estadificación (según la 6ª edición del Manual de Estadificación del Cáncer del AJCC):
• Mediante evaluación histopatológica, el tumor primario debe ser pT1-3;
• Mediante evaluación histopatológica, los ganglios ipsilaterales deben ser pN0, pN1 (pN1mi, pN1a, pN1b, pN1c), pN2a, pN3a o pN3b
• Si son pN0, debe cumplirse al menos uno de los siguientes criterios:
Tamaño tumoral histopatológico > 2,0 cm; RE negativos y RPg negativos; Grado histológico y/o nuclear 2 (intermedio) o 3 (alto); o Edad < 35 años
8. Las pacientes deben haberse sometido a una mastectomía total o a cirugía conservadora de la mama (lumpectomía).
9. En las pacientes que se sometan a mastectomía, los márgenes deben estar libres de tumor residual macroscópico. Las pacientes con márgenes positivos microscópicos son elegibles
10. A las pacientes se les debe haber realizado uno de los siguientes procedimientos para la evaluación del estado anatomopatológico de los ganglios:
• Linfadenectomía del ganglio centinela seguida por la extirpación de otros ganglios linfáticos no centinela si el ganglio centinela (GC) es positivo;
• Linfadenectomía exclusiva del ganglio centinela si la estadificación ganglionar histopatológica basada en la linfadenectomía del ganglio centinela es pN0, pN1mi o pN1b; o
• Linfadenectomía axilar sin procedimiento de aislamiento del GC.
11. El intervalo entre la última cirugía para el cáncer de mama (de tratamiento o de estadificación) y la aleatorización debe ser de al menos 28 días, pero no mayor de 84 días.
12. A las pacientes se les debe realizar un análisis del RE en el tumor primario antes de la aleatorización. Si el análisis del RE es negativo, debe realizarse también un análisis del RPg.
13. Los recuentos de células sanguíneas posoperatorios más recientes, realizados dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización, deben cumplir los criterios siguientes: El RAN debe ser 1.200/mm3 (1,2 x 109/l); El recuento de plaquetas debe ser 100.000/mm3 (100,0 x 109/l); y La hemoglobina debe ser ≥ 10 g/dl.
14. Deben cumplirse los criterios siguientes de pruebas de función hepática adecuada de acuerdo con los resultados de las pruebas posoperatorias más recientes realizadas dentro de las 6 semanas antes de la aleatorización.
15. Las pacientes con AST o fosfatasa alcalina > LSN son elegibles para inclusión en el estudio si las pruebas de imagen del hígado (TC, RM o PET realizadas en los 3 meses previos a la aleatorización) no demuestran enfermedad metastásica y se cumplen los requisitos del criterio.
16. Las pacientes con una fosfatasa alcalina > LSN pero ≤ 2,5 x LSN son elegibles para su inclusión en el estudio si una gammagrafía ósea o una PET (realizada dentro de los 3 meses previos a la aleatorización) no demuestra enfermedad metastásica.
17. Deben cumplirse los criterios de función renal adecuada.
18. Tira reactiva en orina que indica proteínas 0-1+. Si la lectura de la tira reactiva es ≥ 2+, debe recogerse una muestra de orina de 24 horas, que debe demostrar < 1,0 g de proteínas en 24 horas. (La elegibilidad debe basarse en las pruebas posoperatorias más recientes, realizadas dentro de las 6 semanas anteriores a la aleatorización.)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Cáncer de mama inflamatorio.
2. Signos clínicos o radiológicos definitivos de enfermedad metastática. (Las pruebas de imagen del tórax [obligatorias en todas las pacientes] y otras pruebas de imagen [si son necesarias] se deben haber realizado dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.)
3. Cáncer de mama contralateral sincrónico (invasivo o no invasivo).
4. Antecedentes de cáncer de mama invasivo ipsilateral, independientemente de su tratamiento o CDIS ipsilateral tratado con escisión y RT.
5. Antecedentes de tumores malignos no mamarios dentro de los 5 años previos a la entrada en el estudio, excepto los siguientes: carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de colon, melanoma in situ y carcinomas de células basales y de células escamosas de la piel.
6. Tratamiento previo con antraciclinas, taxanos, carboplatino, trastuzumab o bevacizumab por cualquier tumor maligno.
7. RT, quimioterapia y/o tratamiento dirigido, administrado para el cáncer de mama diagnosticado actualmente antes de la aleatorización.
8. Tratamiento continuado con cualquier agente hormonal como raloxifeno o tamoxifeno (u otro MSRE) o un inhibidor de la aromatasa. (Las pacientes son elegibles si estas medicaciones se suspenden antes de la aleatorización.)
9. Cualquier tratamiento con hormonas sexuales, p. ej., píldoras anticonceptivas, tratamiento hormonal sustitutivo ovárico, etc., como se describe en la Sección
10. Las pacientes son elegibles si estos medicamentos se suspenden antes de la aleatorización.
11. Enfermedad cardíaca (antecedentes y/o enfermedad activa) que impediría el uso de los fármacos incluidos en las pautas de tratamiento. Incluye, entre otras circunstancias: Cardiopatía activa, angina de pecho que precise antianginosos; arritmias ventriculares, excepto extrasístoles benignas; arritmias supraventriculares y nodales que precisen un marcapasos o no se controlen con medicación; anomalías de la conducción que exijan un marcapasos; valvulopatía con compromiso documentado de la función cardíaca; y pericarditis sintomática. Antecedentes de cardiopatía. Infarto de miocardio documentado por elevación de las enzimas cardíacas o anomalías regionales persistentes de la pared en la valoración de la función del VI; Antecedentes de ICC documentada; y miocardiopatía documentada.
12. Hipertensión no controlada, definida como presión arterial (PA) sistólica > 150 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg con o sin tratamiento antihipertensivo. (La PA debe valorarse dentro de los 28 días previos a la aleatorización.) Los pacientes con elevaciones iniciales de la PA son elegibles si el inicio o el ajuste de la medicación para la PA reduce la presión hasta satisfacer los criterios de entrada. (Véanse en el Apéndice E los requisitos de tratamiento de la PA.)
13. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
14. Antecedentes de AIT o ACV.
15. ntecedentes de cualquier acontecimiento trombótico dentro de los 12 meses previos a la aleatorización.
16. Vasculopatía periférica sintomática.
17. Enfermedad pulmonar intrínseca que produce disnea.
18. Diabetes mellitus inestable.
19. Infección activa o infección crónica que precisa antibióticos inhibidores.
20. Cualquier hemorragia importante dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, excepto menorragia en las mujeres premenopáusicas.
21. Herida que no cicatriza, úlceras cutáneas o fractura ósea incompletamente curada.
22. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días previos al inicio previsto del tratamiento del estudio. (Nota: la colocación de un dispositivo de acceso vascular no se considera un procedimiento quirúrgico mayor. Véanse en las Secciones 8.2 y 8.4 las instrucciones sobre el inicio del tratamiento después de la colocación de un dispositivo.)
23. Previsión de la necesidad de procedimientos quirúrgicos mayores durante el tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de la terminación del tratamiento con bevacizumab.
24. Úlcera(s) gastroduodenal(es) documentadas por endoscopia como activas dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
25. Antecedentes de perforación GI, fístulas abdominales o absceso intraabdominal.
26. Diátesis hemorrágica o coagulopatía conocidas.
27. Necesidad de dosis terapéuticas de dicumarínicos o equivalentes.
28. Neuropatía sensitiva/motora ≥ grado 2, definida por los CTCAE v3.0 del NCI.
29. Circunstancias que impedirían la administración de corticosteroides.
30. Tratamiento crónico diario con corticosteroides (dosis de > 10 mg/día equivalentes de metilprednisolona), (excluidos los esteroides inhalados).
31. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a fármacos formulados con polisorbato 80.
32. Embarazo o lactancia en el momento de la entrada en el estudio. (Nota: las pruebas de embarazo deben realizarse dentro de los 14 días antes de la aleatorización, según las normas del centro para las mujeres en edad fértil.)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| SSEI, definida como el tiempo hasta la recidiva local después de mastectomía, recidiva local invasiva en la mama ipsilateral después de lumpectomía, recidiva regional, recidiva a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segundo cáncer primario (que no sea carcinoma escamoso o de células basales de la piel, carcinoma in situ de cérvix, carcinoma in situ de colon o carcinoma lobulillar in situ de la mama) o muerte por cualquier causa antes de la recidiva o del segundo cáncer primario. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Se compararán los regímenes de QT + Herceptin + Avastin frente a QT + Herceptin |
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| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 246 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Se realizará seguimiento de las pacientes hasta el el momento de su fallecimiento o hasta 10 años tras su entrada en el estudio. El ensayo finalizará 10 años después de la fecha de la última paciente randomizada. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 13 |
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