Clinical Trial Results:
Multicenter, triple-arm, single-stage, phase II trial to determine the preliminary efficacy and safety of RAD001 in patients with histological evidence of progressive or metastatic bone or soft tissue sarcomas
Summary
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EudraCT number |
2007-005294-60 |
Trial protocol |
DE IT |
Global end of trial date |
17 May 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 May 2018
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First version publication date |
30 May 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CRAD001C24114
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00767819 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 May 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary study objective was to evaluate the preliminary efficacy of everolimus in progressive or metastatic bone and soft tissue sarcoma for each of the 3 indication arms separately. Efficacy was defined as the proportion of patients showing complete response (CR), partial response (PR) or stable disease (SD) at 16 weeks (as best overall response) according to RECIST
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Mar 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 61
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 10
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Worldwide total number of subjects |
71
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EEA total number of subjects |
71
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
54
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From 65 to 84 years |
17
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Seventy-four patients were screened and seventy-one enrolled. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Arm 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Progressive or metastatic bone or soft tissue sarcomas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose for all patients was everolimus 10 mg/day orally; this daily dose could be stepwise reduced by 2 dose levels to 5 mg/day or 5 mg every other day in the event of intolerability
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Arm title
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Arm 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Progressive gastrointestinal stromal tumors (GIST) after failure of prior imatinib and sunitinib 1st and 2nd line | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose for all patients was everolimus 10 mg/day orally; this daily dose could be stepwise reduced by 2 dose levels to 5 mg/day or 5 mg every other day in the event of intolerability
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Arm title
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Arm 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Progressive or metastatic alveolar soft part sarcoma (ASPS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
everolimus
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Investigational medicinal product code |
RAD001
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
The starting dose for all patients was everolimus 10 mg/day orally; this daily dose could be stepwise reduced by 2 dose levels to 5 mg/day or 5 mg every other day in the event of intolerability
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1
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Reporting group description |
Progressive or metastatic bone or soft tissue sarcomas | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 2
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Reporting group description |
Progressive gastrointestinal stromal tumors (GIST) after failure of prior imatinib and sunitinib 1st and 2nd line | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm 3
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Reporting group description |
Progressive or metastatic alveolar soft part sarcoma (ASPS) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Arm 1
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Reporting group description |
Progressive or metastatic bone or soft tissue sarcomas | ||
Reporting group title |
Arm 2
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Reporting group description |
Progressive gastrointestinal stromal tumors (GIST) after failure of prior imatinib and sunitinib 1st and 2nd line | ||
Reporting group title |
Arm 3
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Reporting group description |
Progressive or metastatic alveolar soft part sarcoma (ASPS) |
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End point title |
Best overall response rates by Week 16 (ITT) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The best overall response is the best response recorded from treatment start until disease progression/recurrence (both measurement and confirmation criteria). Best lesion response was defined by (Resist Criteria V1 for target and non-target lesions): Complete Response (CR)=at least two determinations of CR 4 weeks apart before progression, Partial Response (PR)=at least two determinations of CR 4 weeks apart before progression (and not qualifying for a CR), Stable Disease (SD)=at least one SD assessment >6 weeks after start of treatment and Progressive Disease (PD)=Progression or death due to underlying cancer ≤16 weeks after start of treatment. PD without radiologic evidence were classified as progression only, when clear evidence of clinical deterioration was available and patient discontinued due to "disease progression". Unknown (UNK) = all other cases. There were no CR or PR responses.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to 16 weeks
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Statistical analysis title |
ORR analysis | ||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Arm 1 v Arm 2 v Arm 3
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Number of subjects included in analysis |
71
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[1] | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Clopper-Person confidence interval | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
percentage of participants | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
40.5
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Confidence interval |
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level |
80% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
29.5 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
52.4 | ||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - The lower limit of the confidence interval was used to support the decision in favor of p0 or p1: if the lower limit of the confidence interval overlapped p0, the hypothesis that p is greater than or equal to p1 could be rejected; on the other side, if the lower limit of the confidence interval excluded p0, the hypothesis that p is greater than or equal to p1 could be accepted. |
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End point title |
Objective tumor response rates (Complete Response and Partial Response) at Week 16 (ITT) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The best overall response is the best response recorded from the start of the treatment until disease progression/recurrence (taking as reference for PD the smallest measurements recorded since the treatment started). In general, the patient’s best response assignment will depend on the achievement of both measurement and confirmation criteria. Best lesion response was defined by (Resist Criteria V1 for target and non-target lesions).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to approximately 16 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of response (CR, PR, SD) at 16 weeks. | ||||||||||||
End point description |
Duration of response (CR, PR or SD) applied only to those patients whose best overall response was CR, PR or SD based on local radiologic assessments and was defined as the time from start of treatment to progression or death from underlying disease. Patients not experiencing progression or death at 16 weeks were censored with the date of their last tumor assessment. Data was rounded up. Duration of response was explored using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 16 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression-free survival (PFS) at 16 weeks | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival (PFS) was defined as the time from the date of start of treatment to the date of event defined as the first documented progression or death from any cause. If a patient had not had an event, PFS was censored at the date of the last adequate tumor assessment at week 16. Data was rounded.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to progression (TTP) (ITT) | ||||||||||||||||
End point description |
Time to progression (TTP) was defined as the time from the date of start of treatment to the date of event defined as the first documented progression or death from underlying disease. If a patient had not had an event, TTP was censored at the date of the last adequate tumor assessment, which was the date of Visit 6 (Week 16) for the core phase and the last available tumor assessment for the follow-up phase. TTP was explored by using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 16 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall survival (OS) at Week 16 (ITT) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) was defined as the time from the date of start of treatment to death from any cause. If a patient was not known to have died, OS was censored at the date of the last contact, which was the date of Visit 6 (Week 16) for the core phase and the last available visit for the follow-up phase. OS was explored by using the Kaplan-Meier method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to 16 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events (AEs) are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All AEs reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit) up to approximately 16 weeks
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Arm I
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Reporting group description |
Arm I | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm II
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Reporting group description |
Arm II | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Arm III
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Reporting group description |
Arm III | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Apr 2008 |
The original study indication was separated into patients with progressive or metastatic bone and soft tissue sarcoma (except for GIST) and patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure or intolerance of treatment with imatinib or sunitinib in 1st and 2nd line. This new patient population with GIST was to be treated according to the original protocol and to be analyzed separately. |
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11 Aug 2009 |
A third indication arm, focusing on patients with progressive or metastatic alveolar soft part sarcoma (ASPS) was added to the 2 previous arms. Treatment, sample size estimation, and mode of statistical analyses for new this Arm III were the same as for the 2 other arms. All patients with ASPS that were initially included in Arm I of the study were transferred to Arm III for analyses. |
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22 Mar 2010 |
Comprehensive screening procedures for HBV and HCV were amended to the study protocol. • The considerations on CYP3A4 inducers and inhibitors were revised comprehensively and potential interactions with P-glycoprotein (PgP) additionally included. |
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23 May 2011 |
Enrolment in Arm III was slow and it was decided to stop enrolment in that arm. However, patients already enrolled into Arm III were to continue treatment and follow-up as foreseen by the protocol. The final analysis of Arm III was to be done once all patients had completed the study or discontinued prematurely. Since the sample size required for the decision algorithm was not reached, data for Arm III were to be summarized descriptively, and results were to be interpreted purely exploratively. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |