Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2007-005450-23
Sponsor's Protocol Code Number:	MS-LAQ-302
National Competent Authority:	Spain - AEMPS
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Completed
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2008-01-29
Trial results	View results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

Spain - AEMPS

A.2

EudraCT number

2007-005450-23

A.3

Full title of the trial

Estudio multinacional, multicéntrico, randomizado, de grupos paralelos realizado en pacientes con Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (RRMS) para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de laquinimod frente a placebo con un diseño doble ciego y con una rama con Interferón β-1a (Avonex®) como tratamiento de referencia con evaluador ciego

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

BRAVO

A.4.1

Sponsor's protocol code number

MS-LAQ-302

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

Information not present in EudraCT

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Teva Pharmaceutical Industries Ltd
B.1.3.4	Country	Israel
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support
B.4.2	Country
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation
B.5.2	Functional name of contact point

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	No
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Cápsulas de Laquinimod 0.6 mg
D.3.2	Product code	TV-5600
D.3.4	Pharmaceutical form	Chewable tablet
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.8	INN - Proposed INN	Laquinimod
D.3.9.1	CAS number	248282-07-7
D.3.9.2	Current sponsor code	TV-5600
D.3.9.3	Other descriptive name	Laquinimod Sodium (USAN)
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	0.6
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Comparator
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Avonex 30 microgramos/0.5 ml Solución para inyección
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	BIOGEN IDEC Limited
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	European Union
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	Information not present in EudraCT
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intramuscular use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	No
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Yes
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	Information not present in EudraCT
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	Information not present in EudraCT
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	Information not present in EudraCT
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	Information not present in EudraCT
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	Yes
D.3.11.13.1	Other medicinal product type	El interferón beta-1a se produce utilizando células de ovario de hámster chino en las cuales se ha introducido el gen del interferón beta humano.

D.8 Information on Placebo
D.8 Placebo: 1
D.8.1	Is a Placebo used in this Trial?	Yes
D.8.3	Pharmaceutical form of the placebo	Capsule*

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente (RRMS)

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	9.1
E.1.2	Level	LLT
E.1.2	Classification code	10063399
E.1.2	Term	Relapsing-remitting multiple sclerosis

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Evaluar la eficacia de laquinimod 0,6 mg una vez al día en pacientes con EMRR, determinada por el número de recidivas confirmadas durante el período de tratamiento.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

 Evaluar el efecto de la dosis diaria de 0,6 mg de laquinimod en la acumulación de discapacidad evaluada mediante la puntuación de la MSFC al final del período de tratamiento.
 Evaluar el efecto de la dosis diaria de 0,6 mg de laquinimod en el desarrollo de atrofia cerebral definida por el porcentaje de cambio en el volumen cerebral con respecto a la basal al final del período de tratamiento.
 Evaluar el efecto de la dosis diaria de 0,6 mg de laquinimod en la acumulación de discapacidad física medida por el tiempo hasta la progresión confirmada por EDSS durante el período de tratamiento. (La progresión confirmada medida por EDSS se define como el aumento de 1 punto con respecto al valor basal en la puntuación EDSS en caso de que la EDSS basal se encontrase entre 0 y 5,0, o como un aumento de 0,5 punto en caso de que la EDSS basal fuese de 5,5, confirmada 3 meses más tarde. La progresión no se puede confirmar durante una recidiva).

E.2.3

Trial contains a sub-study

Yes

E.2.3.1

Full title, date and version of each sub-study and their related objectives

Estudio complementarios:
Esudio Farmacogenético (PGt):
Este estudio complementario se realizará en todos los centros
Objetivo:
R Relación entre PGt y la respuesta a laquinimod o a Avonex® in términos de parámetros clínicos, MRI y de seguridad.
Evaluación farmacogenética (PGt): se recogerán muestras de sangre para parámentros PGt a todos los pacientes en el mes -1 (screening).

El segundo estudio complementario se realizará solamente en pacientes de Estados Unidos:

El WPAI-GH fue desarrollado para evaluar las pérdidas de productividad midiendo el efecto de la salud general y la severidad de los síntomas en el trabajo así como la productividad de la actividad habitual.
Este cuestionario se pasará el mes 0 (basal) y cada 3 meses posteriormente, hasta la visita del mes 24 (finalización/retirada prematura). Esta evaluación se realizará únicamente a todos los pacientes de los centros de EEUU

E.3

Principal inclusion criteria

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado y documentado de EM según los criterios revisados de McDonald [Ann Neurol 2005: 58:840-846], y tener un curso remitente recurrente de la enfermedad.
2. Los pacientes deben ser ambulatorios y tener una puntuación de EDSS Convertida de 0-5,5 en las visitas de selección y basal.
3. Los pacientes deben tener un estado neurológico estable y no tomar ningún tratamiento con corticoesteroides [por vía intravenosa (i.v.), intramuscular (i.m.) y/u oral (p.o.)] 30 días antes de la selección (mes -1) y entre las visitas de selección (mes -1) y basal (mes 0).
4. Los pacientes deben haber experimentado una de las siguientes situaciones:
 Al menos una recidiva documentada en los 12 meses anteriores a la selección, o
 Al menos dos recidivas documentadas en los 24 meses anteriores a la selección, o
 Una recidiva documentada entre los 12 y 24 meses anteriores a la selección con al menos una lesión documentada realzada con Gd en T1 en una RMN realizada dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
5. Los pacientes deben tener entre 18 y 55 años de edad, incluidos.
6. La duración de la enfermedad de los pacientes debe ser de al menos 6 meses (desde el primer síntoma) antes de la selección.
7. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo aceptado [los métodos anticonceptivos aceptados en este estudio incluyen: esterilización quirúrgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivos orales, parche anticonceptivo, anticonceptivos inyectables de acción prolongada, vasectomía de la pareja o método de doble-barrera (preservativo o diafragma con espermicida)].
8. Los pacientes deben ser capaces de firmar y fechar el consentimiento informado por escrito antes de ser incluidos en el estudio.
9. Los pacientes deben estar dispuestos a y ser capaces de cumplir los requisitos del protocolo a lo largo del estudio.

E.4

Principal exclusion criteria

1. Inicio de una recidiva o de cualquier tratamiento con corticoesteroides [por vía intravenosa (i.v.), intramuscular (i.m.) y/u oral (p.o.)] o ACTH entre el mes -1 (selección) y 0 (basal).
2. Pacientes con las formas progresivas de EM
3. Uso de fármacos experimentales o en investigación, y/o participación en ensayos clínicos con medicamentos en los 6 meses anteriores a la selección.
4. Uso de inmunosupresores, incluida mitoxantrona (Novantrone®) o fármacos citotóxicos en los 6 meses anteriores a la visita de selección.
5. Uso previo de cualquiera de los siguientes fármacos: natalizumab (Tysabri®), cladribina, laquinimod, Interferón beta-1a (Avonex® o Rebif®), Interferón beta-1b (Betaseron®/Betaferon®) o cualquier otro fármaco experimental de Interferón-beta para EM.
6. Tratamiento previo con acetato de glatiramero (Copaxone®) o IVIG en los 2 meses anteriores a la visita de selección.
7. Tratamiento crónico (más de 30 días consecutivos) sistémico (i.v., p.o. ó i.m.) con corticoesteroides en los 2 meses anteriores a la visita de selección.
8. Irradiación corporal total o irradiación linfoide total realizadas previamente.
9. Tratamiento previo con células madre, trasplante autólogo de médula ósea o trasplante alogénico de médula ósea.
10. Antecedentes conocidos de tuberculosis.
11. Infección aguda 2 semanas antes de la visita basal.
12. Traumatismo importante o cirugía mayor 2 semanas antes de la visita basal
13. Antecedentes de trombosis vascular (excluidos los casos de tromboflebitis venosa superficial en el lugar de inserción del catéter).
14. Estado de portador de la mutación del factor V Leiden (homo- o heterocigótico) según la historia clínica u observado en la selección.
15. Prueba de detección positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos del virus de la hepatitis C, observada en la visita de selección.
16. Estado positivo conocido de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
17. Uso de inhibidores de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la visita basal (véase el Apéndice 5)
18. Uso de amiodarona durante los 2 años anteriores a la visita de selección.
19. Embarazo o lactancia.
20. Pacientes con cualquier antecedente o situación quirúrgica clínicamente significativa o inestable que, en opinión del Investigador, imposibilitaría la participación segura y completa en el estudio, determinada mediante historia clínica, exploraciones físicas, ECG, pruebas de laboratorio o radiografía de tórax. Tales situaciones pueden incluir:
 Trastorno cardiovascular o pulmonar cuyo control adecuado no sea posible con el tratamiento estándar que permite el protocolo del estudio.
 Trastorno gastrointestinal que pudiera afectar la absorción del fármaco en estudio.
 Enfermedades renales, metabólicas o hematológicas.
 Enfermedades tiroideas: Los pacientes con hipertiroidismo no podrán participar en el estudio. Un paciente con hipotiroidismo podrá participar en el estudio siempre y cuando presente un estado clínicamente eutiroide y se considere que está estable.
 Cualquier forma de hepatopatía crónica, incluido el caso de esteatohepatitis no alcohólica conocida (hígado graso).
 Un aumento en el suero ≥2xULN de cualquier parámetro siguiente observado en la selección: ALT, AST o bilirrubina directa
 Un intervalo QTc que sea ≥ 450 mseg, obtenido en:
 Dos ECG realizados en la visita de selección O
 El valor medio calculado a partir de los 3 ECG realizados en la visita basal
 Antecedentes de síndrome de QT largo.
 Historial de abuso de droga y/o alcohol.
 Un trastorno psiquiátrico importante actual, incluida esquizofrenia o depresión severa, con o sin ideación suicida.
 Antecedentes de trastornos convulsivos, habiéndose producido la última convulsión dentro de los 12 meses anteriores a la visita de selección.
21. Antecedentes conocidos de sensibilidad a gadolinio.
22. Incapacidad para someterse a RMN.
23. Hipersensibilidad conocida al fármaco que imposibilitaría la administración de laquinimod, como sería la hipersensibilidad a: manitol, meglumina o estearil fumarato de sodio.
24. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a interferón beta natural o recombinante, albúmina humana, o a cualquier otro componente de la formulación de Avonex®.

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Número de recidivas confirmadas durante el período de tratamiento.

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

Yes

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

Yes

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

Yes

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

Yes

E.8.1.7.1

Other trial design description

Tercer brazo comparador, evaluador ciego

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

Yes

E.8.2.2

Placebo

Yes

E.8.2.3

Other

Yes

E.8.2.3.1

Comparator description

Avonex 30 microgramos/0.5 ml Solución para inyección

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.5

The trial involves multiple Member States

Information not present in EudraCT

E.8.5.1

Number of sites anticipated in the EEA

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

Yes

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

Information not present in EudraCT

E.8.6.3

If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

La última visita de la fase de tres brazos será la visita 12 (mes 24)

A los pacientes que finalicen el estudio de forma satisfactoria, se le ofrecerá la oportunidad de entrar en una extensión de 1 año en fase abierta en la que se les administrará laquinimod 0.6 mg.

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

E.8.9.2

In all countries concerned by the trial years

F. Population of Trial Subjects
F.1 Age Range
F.1.1	Trial has subjects under 18	No
F.1.1.1	In Utero	Information not present in EudraCT
F.1.1.2	Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)	Information not present in EudraCT
F.1.1.3	Newborns (0-27 days)	Information not present in EudraCT
F.1.1.4	Infants and toddlers (28 days-23 months)	Information not present in EudraCT
F.1.1.5	Children (2-11years)	Information not present in EudraCT
F.1.1.6	Adolescents (12-17 years)	Information not present in EudraCT
F.1.2	Adults (18-64 years)	Yes
F.1.3	Elderly (>=65 years)	Information not present in EudraCT
F.2 Gender
F.2.1	Female	Yes
F.2.2	Male	Yes
F.3 Group of trial subjects
F.3.1	Healthy volunteers	No
F.3.2	Patients	Yes
F.3.3	Specific vulnerable populations	Yes
F.3.3.1	Women of childbearing potential not using contraception	No
F.3.3.2	Women of child-bearing potential using contraception	Yes
F.3.3.3	Pregnant women	No
F.3.3.4	Nursing women	No
F.3.3.5	Emergency situation	No
F.3.3.6	Subjects incapable of giving consent personally	No
F.3.3.7	Others	No
F.4 Planned number of subjects to be included
F.4.1	In the member state
F.4.2	For a multinational trial
F.4.2.1	In the EEA	650
F.4.2.2	In the whole clinical trial	1200

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2008-03-17

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2008-03-07

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Completed

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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