Clinical Trial Results:
A PHASE 3, MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PARALLEL-GROUP EFFICACY AND SAFETY TRIAL OF BAPINEUZUMAB (AAB-001, ELN115727) IN SUBJECTS WITH MILD TO MODERATE ALZHEIMER DISEASE WHO ARE APOLIPOPROTEIN E ε4 NON-CARRIERS.
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Summary
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EudraCT number |
2007-005994-79 |
Trial protocol |
ES IE GB BE DE FR FI SE IT SK PT AT NL DK |
Global end of trial date |
27 Nov 2012
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
10 Jun 2016
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First version publication date |
10 Jun 2016
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3133K1-3000-WW
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00667810 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Pfizer, Inc.
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Sponsor organisation address |
235 East 42nd Street,, New York, United States, 10017
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Public contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., +1 800 718 1021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Scientific contact |
Pfizer ClinicalTrials.gov Call Center, Pfizer, Inc., +1 800 718 1021, ClinicalTrials.gov_Inquiries@pfizer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Jul 2013
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 Oct 2012
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Nov 2012
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary efficacy objective was to demonstrate an advantage of the efficacy of multiple doses of intravenous administered bapineuzumab (0.5 mg/kg or 1.0 mg/kg) compared to placebo in participants with mild to moderate Alzheimer's disease as measured by both the following:
1. The change from baseline to Week 78 for the Alzheimer's Disease assessment scale - cognitive subscale, 11-item (ADAS-Cog/11) total score;
2. The change from baseline to Week 78 for the disability assessment for dementia (DAD) total score.
The safety objective of this study was to assess the safety of multiple doses of intravenous administered bapineuzumab in participants with mild to moderate Alzheimer's Disease versus placebo, including;
• The incidence and severity of TEAEs;
• Clinically important changes in safety assessment results (including, as appropriate, vital signs, weight, clinical laboratory tests, electrocardiograms (ECGs), brain MRI scans, and physical and neurologic examinations).
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in accordance with applicable laws and regulations including, but not limited to, the International Conference on Harmonization Guideline for Good Clinical Practice (GCP) and the ethical principles that have their origins in the Declaration of Helsinki. All regulatory requirements were followed; in particular, those affording greater protection to the safety of study participants.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Jun 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 42
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 91
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 93
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 140
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 213
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Worldwide total number of subjects |
885
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EEA total number of subjects |
371
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
275
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From 65 to 84 years |
566
|
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85 years and over |
44
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was terminated on 06 August 2012 due to lack of clinical efficacy observed in completed studies ELN115727-301 (ApoE4 non-carriers) and ELN115727-302. A total of 329 participants had completed the study up to and including Week 78 before the decision was taken to terminate the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
The study originally included bapineuzumab 2.0 mg/kg dose level, which was discontinued on 02 April 2009 based on input from independent safety monitoring committee. It was estimated at the time that about 10 participants received 2.0mg/kg. These participants are not included in the efficacy analyses. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This study was blinded to participants, investigators and sponsors. The responsibility of the unblinded dispenser had to be assigned to a person who did not participate in the evaluation of any study participant. Contact between the unblinded dispenser and study participants was to be avoided. Psychometric and global raters were to be blinded not only to treatment assignment but also to adverse events experienced by the participants.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bapineuzumab 0.5 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 0.5 mg/kg bapineuzumab by intravenous (IV) infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bapineuzumab 0.5 mg/kg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received 0.5 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion.
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Arm title
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Bapineuzumab 1.0 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 1.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received 1.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion.
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Arm title
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Bapineuzumab 2.0 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received 2.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bapineuzumab 2.0 mg/kg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received 2.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received placebo by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Participants received placebo by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Bapineuzumab 0.5 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 0.5 mg/kg bapineuzumab by intravenous (IV) infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 1.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bapineuzumab 2.0 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 2.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bapineuzumab 0.5 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 0.5 mg/kg bapineuzumab by intravenous (IV) infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||
Reporting group title |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 1.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||
Reporting group title |
Bapineuzumab 2.0 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 2.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||
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End point title |
The change from baseline in the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog)/11 total score at Week 78 [1] | ||||||||||||||||
End point description |
This scale evaluates memory, language, praxis with items such as orientation, word recall, word recognition, object-identification, comprehension, completion of simple tasks. The analysis was based upon 11 item score from the items; word recall task, naming objects and fingers, following commands, constructional praxis, ideational praxis, orientation, word recognition, remembering instructions, spoken language ability, word finding difficulty in spontaneous speech, and comprehension. Scale was administered by a psychometric rater who did not have access to information of adverse events experienced. The scale ranged from 0 to 70 points, with higher score indicating a greater degree of impairment. Analysis population is modified intent-to-treat(mITT) population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
78 weeks
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| Notes [1] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline in ADAS-Cog/11 total score was analyzed using a restricted maximum likelihood (REML) based mixed model for repeated-measures (MMRM). The number of participants in each group provided approximately 90% power to detect a 2.65 point advantage at Week 78. This calculation was based on a 2-sided test with alpha set at 0.05, the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity.
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Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
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Number of subjects included in analysis |
583
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.057 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.83
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-3.71 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||||||
| Notes [2] - The p-value is not adjusted for multiple comparison. The Hochberg approach is used to control for multiplicity between the two dose levels (0.5 mg/kg and 1.0 mg/kg) ofbapineuzumab. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline in ADAS-Cog/11 total score was analyzed using a REML based MMRM. The number of participants in each group provided approximately 90% power to detect a 2.65 point advantage at Week 78. This calculation was based on a 2-sided test with alpha set at 0.05, the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity.
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.848 [3] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.19
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.73 | ||||||||||||||||
upper limit |
2.1 | ||||||||||||||||
| Notes [3] - The p-value is not adjusted for multiple comparison. The Hochberg approach is used to control for multiplicity between the two dose levels (0.5 mg/kg and 1.0 mg/kg) ofbapineuzumab. |
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End point title |
The change from baseline in the Disability Assessment for Demential (DAD) total score at Week 78 [4] | ||||||||||||||||
End point description |
The DAD is administered to the participant caregiver in the form of an interview. Scale was administered by a certified global rater who did not have access to any information of adverse events experienced. This scale assesses a participant’s ability to initiate, plan, and perform activities related to hygiene, dressing, continence, eating, meal preparation, telephoning, going on an outing, finance and correspondence, medications, leisure, and housework. Each item can be scored as 1=yes, 0=no, non-applicable=NA. A total score is obtained by adding the rating for each question and converting this total score out of 100. Higher scores indicate better function. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
78 weeks
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| Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline in DAD total score was analyzed using a REML based MMRM. The number of participants in each group provided approximately 90% power to detect a 6.56 point advantage at Week 78. This calculation was based on a 2-sided test with alpha set at 0.05, the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.459 [5] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.51
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-2.48 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.49 | ||||||||||||||||
| Notes [5] - The p-value is not adjusted for multiple comparison. The Hochberg approach is used to control for multiplicity between the two dose levels (0.5 mg/kg and 1.0 mg/kg) ofbapineuzumab. |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline in DAD total score was analyzed using a REML based MMRM. The number of participants in each group provided approximately 90% power to detect a 6.56 point advantage at Week 78. This calculation was based on a 2-sided test with alpha set at 0.05, the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity.
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||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.623 [6] | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-3.04 | ||||||||||||||||
upper limit |
5.07 | ||||||||||||||||
| Notes [6] - The p-value is not adjusted for multiple comparison. The Hochberg approach is used to control for multiplicity between the two dose levels (0.5 mg/kg and 1.0 mg/kg) ofbapineuzumab. |
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|||||||||||||||||
End point title |
The change from baseline in Brain Amyloid Burden at Week 71. [7] | ||||||||||||||||
End point description |
Brain amyloid burden as imaged by 11C-Pittsburgh compound B (PiB) positron emission tomography (PET). The latter is a semiquantitative measure of the extent of fibrillar amyloid in the brain. PIB PET measurements were made in cortical regions found to have the highest burden of fibrillar amyloid at autopsy in participants diagnosed as having Alzheimer’s pathology, and also regions reported to have the highest average retention of PIB signal in previous PET studies enrolling participants with probable AD. This parameter reflects overall brain amyloid deposition as indexed by imaging. The change from baseline was measured as average standard uptake value ratio (SUVr) in prespecified regions of interest (ROI) assessed by PIB PET imaging in a subset of participants.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
71 Weeks
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| Notes [7] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis is based on the pooled bapineuzumab (with subjects in the bapineuzumab 0.5 and 1.0 mg/kg groups combined) treatment difference estimated at Week 71. The number of participants gave 90% power to detect a 0.186 unit advantage for a bapineuzumab dose group over placebo for PiB PET binding at Week 71. The calculations were based on 2-sided tests with alpha set at 0.05 and the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity for 2 individual doses.
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Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
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Number of subjects included in analysis |
30
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.654 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.03
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.15 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.09 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
The change from baseline in phospho-tau levels in the cerebrospinal fluid (CSF) at Week 71. [8] | ||||||||||||||||
End point description |
Biomarkers CSF phospho-tau (p-tau) is an indicator of neuronal injury and neurodegeneration. An elevation in levels of tau, as well as specific p-tau species, is thought to be a marker for progressive cellular degeneration in AD. Accordingly, a reduction from baseline in levels of CSF tau in participants who received bapineuzumab compared with participants who received placebo may be indicative of a reduction in neuronal loss in participants treated with bapineuzumab.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
71 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [8] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
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|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
The analysis is based on the pooled bapineuzumab (with participants in the bapineuzumab 0.5 and 1.0 mg/kg groups combined) treatment difference estimated at Week 71. The number of participants gave 90% power to detect a 15 ng/L advantage in p-tau for a bapineuzumab dose group over placebo at Week 71. The calculations were based on 2-sided tests with alpha set at 0.05 and the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity for 2 individual doses.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
76
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.085 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-7.18
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-15.38 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.02 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
The change from baseline in brain volume at Week 71 [9] | ||||||||||||||||
End point description |
Brain volume was examined in a subset of participants by Magnetic Resonance Imaging Brain Boundary Shift Integral (MRI BBSI). Cerebral atrophy correlates closely with the gradual cognitive decline in AD and can be visualized by MRI. The BBSI technique involves positional matching of serial 3-dimensional MRI brain images, such that brain MRI-image volumes were first registered and then subtracted from each other. Atrophy rates would generally be expected to be lower if the underlying disease was attenuated by effective treatment.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
71 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [9] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in MRI BBSI was analyzed using a REML based MMRM. The number of participants gave 90% power to detect a 5.05-cm3 advantage for a bapineuzumab dose group over placebo on reduction in brain volume as measured by the BBSI at Week 71. The calculations were based on 2-sided tests with alpha set at 0.05 and the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity for 2 individual doses.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.437 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.01
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.55 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.57 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in MRI BBSI was analyzed using a REML based MMRM. The number of participants gave 90% power to detect a 5.05-cm3 advantage for a bapineuzumab dose group over placebo on reduction in brain volume as measured by the BBSI at Week 71. The calculations were based on 2-sided tests with alpha set at 0.05 and the use of the Hochberg procedure to control for multiplicity for 2 individual doses.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
274
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.423 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-1.54 | ||||||||||||||||
upper limit |
3.66 | ||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Divergence of effect on the ADAS-Cog/11 total scores from Week 39 to Week 78 [10] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The MMRM estimated slope (based on linear contrasts) of the differences between bapineuzumab and placebo for the ADAS-Cog/11 total scores from Week 39 to Week 78 was presented. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 39 to Week 78
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [10] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 0.5 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.212 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-1.32
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.76 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.725 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.38
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.76 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.52 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Divergence of effect on the DAD total scores from Week 39 to Week 78 [11] | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The MMRM estimated slope (based on linear contrasts)of the differences between bapineuzumab and placebo for the DAD total scores from Week 39 to Week 78 was presented. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 39 to Week 78
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [11] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.375 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.01
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.44 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
6.46 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 0.5 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.149 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
3.2
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.15 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
7.56 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Time to median placebo deterioration on ADAS-Cog/11 total score (European Union [EU] analysis plan) [12] | ||||||||||||||||
End point description |
The time to first median placebo deterioration (for the EU) was defined as the first time a subject experienced an increase from baseline (worsening) in ADAS Cog/11 total score greater than or equal to the median worsening observed at Week 78 in the placebo group. The Kaplan Meier estimate of the median time to first median placebo deterioration in ADAS Cog/11 total score was presented. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [12] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.03 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.567 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Time to First Clinically Meaningful Deterioration on ADAS-Cog/11 total score (United States [US] analysis plan) [13] | ||||||||||||||||
End point description |
The time to first clinically meaningful deterioration (for the US) was defined as the first time a participant experienced an increase (worsening) from baseline in ADAS-Cog/11 total score of >=7. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [13] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.079 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.675 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Time to median placebo deterioration on DAD total score [14] | ||||||||||||||||
End point description |
The time to first median placebo deterioration (for the EU) was defined as the first time a participant experienced a decrease (worsening) in DAD total score greater than or equal to the median worsening at Week 78 in the placebo group. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [14] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.846 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.797 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Time to First Clinically Meaningful Deterioration on DAD total score (US analysis plan) [15] | ||||||||||||||||
End point description |
The time to first clinically meaningful deterioration was defined as the first time a participant experienced a decrease (worsening)from baseline in DAD total score of >=12. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [15] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.933 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.714 | ||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with worsening from baseline in ADAS-Cog/11 total score at Week 78 (European Union analysis plan) [16] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants whose increase (worsening) in ADAS-Cog/11 total score from baseline to Week 78 was at most 0, 3, 7 points. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [16] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with worsening from baseline in ADAS-Cog/11 total score at Week 78 (US analysis plan) [17] | ||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants whose increase (worsening) from baseline to Week 78 in ADAS-Cog/11 total score is <7. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [17] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.996 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.277 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with worsening from baseline in DAD total score at Week 78 (European Union analysis plan) [18] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants whose decrease (worsening) from baseline to Week 78 in DAD total score was at most 0, 6, 12 points. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [18] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with worsening from baseline in DAD total score at Week 78 (US analysis plan) [19] | ||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants whose decrease (worsening) from baseline to Week 78 in DAD total score was <12. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [19] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.855 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.423 | ||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
End point title |
Change from Baseline in Dependence Scale Total Score at Week 78 [20] | ||||||||||||||||
End point description |
The Dependence Scale (DS) is a 13-item, caregiver-rated instrument for determining the amount of support required by a participant with AD. The DS total score ranges from 0 to 15, with higher scores indicating more need for assistance. The DS was administered as an interview to the caregiver at scheduled study visits. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
78 Weeks
|
||||||||||||||||
| Notes [20] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
|||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in DS score was analyzed using a REML based MMRM.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
583
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.516 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.16
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.65 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.33 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in DS score was analyzed using a REML based MMRM.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
581
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.257 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.29
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.79 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.21 | ||||||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in Clinical Dementia Rating Sum of Boxes (CDR-SOB) total score at Week 78 [21] | ||||||||||||||||
End point description |
The CDR-SOB is a global clinical staging instrument that sums 6 clinical ratings: 1) memory, 2) orientation, 3) judgment and problem solving, 4) involvement in community affairs, 5) home and hobbies, and 6) personal care based on the Clinical Dementia Rating Scale (CDR) interview. The CDR includes discussions with the participant and caregiver using a structured format. This scale had to be administered by a trained and certified global rater who did not have access to any information regarding adverse events experienced by the participant. CDR-SOB total score range is 0 (least impairment) to 18 (most impairment); a negative change from baseline indicates an improvement. The analysis population is the mITT population included all randomized participants who received at least one infusion or portion of an infusion of study drug and who had a baseline and at least one post-baseline assessment of the ADAS-Cog/11 total score and DAD total score.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
78 Weeks
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| Notes [21] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: Data for the reporting arm Placebo was not available |
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Statistical analysis title |
Statistical analysis 1 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in CDR-SOB total score was analyzed using a REML based MMRM.
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Comparison groups |
Placebo v Bapineuzumab 0.5 mg/kg
|
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Number of subjects included in analysis |
583
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.238 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.36
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.96 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.24 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical analysis 2 | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Change in CDR-SOB total score was analyzed using a REML based MMRM.
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Comparison groups |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
581
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.564 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.18
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.78 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.43 | ||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
4 years
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Adverse event reporting additional description |
The same event may appear as both an AE and a SAE. However, what is presented are distinct events. An event may be categorized as serious in one participant and as nonserious in another participant, or one participant may have experienced both a serious and nonserious event during the study.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Bapineuzumab 0.5 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 0.5 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bapineuzumab 1.0 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received 1.0 mg/kg bapineuzumab by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Participants received placebo by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Bapineuzumab 2.0 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received placebo by IV infusion every 13 weeks, for a total of 6 infusions over the course of the study. A final follow-up visit was performed at Week 78, 13 weeks after the last infusion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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24 Sep 2008 |
In global protocol amendment 1, the following changes such as interim analysis was removed; all screening MRI scans to be reviewed by a central radiologist; timing of caregiver instruction was changed; NPI administration expanded to include the principal investigator, a sub-investigator, the psychometric rater (not the global rater), or the study coordinator. Thus the NPI rater need not have been blinded to AEs. Deep vein thrombosis (DVT), Pulmonary embolism (PE) and seizure/convulsion were added as new events of special circumstance. |
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16 Apr 2009 |
In global protocol amendment 2, the following changes such as 2.0 mg/kg dose group was discontinued as a treatment arm on 02 April 2009; intracranial hemorrhage was added as an AE of special circumstance; Evidence of subdural hematoma on the screening MRI scan was added as an exclusion criteria; Central radiology review (in addition to the local radiology review) added for all scheduled MRI scans through Week 32 inclusive. All unscheduled MRI scans required a central radiology review in addition to local review; Weight at Day 1 collected as part of vital sign data; the ICRS component of the RUD-Lite v2.4 was removed; The QOL AD to be completed by both the caregiver and the participant; the number of participants increased to include US sites; Infusion details updated; IRB/IEC and health authority approval required to resume test article administration following vasogenic edema (VE); sampling blood volumes refined for sub-studies; cholesterol and triglycerides added as laboratory test and personnel changes. |
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16 Oct 2009 |
In global protocol amendment 3, the following changes were included; AE of special circumstance language for cerebral hemorrhage was modified to indicate that HD was not included as an AE of special circumstance; MRI scan central reading added at Week 71; Immune complement and complex sampling removed; 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET removed as a substudy; Week 78 visit defined as the screening visit for extension study 3133K1-3002; Pre-Day 1 serum and CSF bapineuzumab sampling removed for participants in the CSF sub study; Clinical experience with PiB section added to the protocol; VE section updated; “Amyloid” PET changed to “PiB” PET; PET imaging hypotheses added; Preferably obtain the Apo E genotype prior to obtaining the screening MRI if scheduling allowed; Frequency of anti bapineuzumab antibody testing decreased to collection at Day 1, Week 26 and Week 78/early withdrawal; Vital signs added at Week 71; PET scanning time and schedule clarified; Reporting of medication errors was clarified; Definition of rating scale and health outcome assessment workbooks as source documents; Resumption of test article administration following VE to occur following VE resolution; PET radiation exposure updated; ECG frequency decreased to collection at screening, Week 45 and Week 78/early withdrawal; Fluorodeoxyglucose PET was removed as a substudy to this protocol; Prior medication section modified to remove language that requires prior approval of the sponsor for irregular use of medication for non-excluded conditions. |
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17 Feb 2011 |
In global protocol amendment 4, the following changes were made; Duration of study increased to 6 years (72 months); Participants with hemosiderin deposit (HD) greater than 10 mm in any direction to receive no further IP infusion; reporting of potential cases of drug-induced liver injury (potential Hy's Law cases) added; Inclusion criterion 8 updated to allow native languages under certain circumstances; All study MRI scans required to be read by a local and central radiologist and the investigator to review and sign off both the local and central radiology report prior to each next test article infusion; Added central MRI reading at Weeks 45 and 78; Timing window added for collection of the post-infusion vital sign measurements, infusion site assessments and blood collection; Pre-Day 1 CSF and associated blood samples collectable at any point in the screening period; Pre-Day 1 PiB PET scan at any point in the screening period; VE section updated; Cerebral hemorrhage specified as an adverse drug reaction for bapineuzumab; Information on seizure/convulsion and venous thrombotic events (DVT and PE) added; Week 78 visit defined as the screening visit for extension study; Due to recruitment issues, participation in 1 or more substudies may have been required rather than optional; Addition of recommendation added to contact the sponsor for new medications initiated where there may have been questions regarding safety or impact on efficacy assessment; and Information regarding concomitant treatment with anticoagulants added. |
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20 Jul 2011 |
In global protocol amendment 5, the following changes were made; Revisions to the protocol objectives were made in accordance with regulatory/scientific advice obtained in consultation with regulatory authorities. Analyses and methods to address the additional protocol objectives were elaborated in the Statistical analysis plan. An assessment of suicidality was incorporated with associated revision to exclusion criteria; Expansion of window for scheduling PET scans at Week 45 and Week 71; Clarification of use of medications with potential to affect cognition; Infusion duration/window clarified; Investigator’s responsibilities regarding local and central radiology reports clarified; Expectations for the conduct of full examinations or targeted examinations clarified; An alternative or additional exploratory PiB PET scan to be obtained from participants in the PiB PET substudy who experienced VE; Change in sponsor SAE collection policy, including sponsor requests for additional information of events reported as non-serious by the investigator and investigator recording of awareness of an SAE occurrence; Reportable dosing error definition clarified. |
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15 Dec 2011 |
In global protocol amendment 6, the following updates included; Definitions of AEs and SAEs updated in accordance with regulatory requirements; Safety sections updated to meet Pfizer standards; Medication errors were reportable events regardless of whether or not they were accompanied by an AE and had to be documented accordingly. Overdose no longer needed to be reported on an SAE form if not associated with a SAE; Criteria for laboratory abnormalities for further evaluation in the context of potential cases of drug-induced liver injury clarified and updated to include prothrombin time; Clarification of SAE reporting requirements added, including those in the post active reporting period and also to clarify the clock start for reportable events; Management of allergic or immune mediated reaction related to IP infusion were clarified; Storage conditions of placebo were changed; CSF volume to be collected was clarified. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| The impact of study termination, the shorter observational periods and the resulting small sample size coupled with not having enough participants with post baseline assessments for various reasons were limiting factors for data interpretation. | |||||||
