| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Epilepsia: crisis parciales refractarias con o sin crisis secundarias generalizadas
Epilepsy - refractory partial seizures with or without secondary generalisation
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| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia de 3 dosis de perampanel (2 mg, 4 mg y 8 mg) comparado con placebo administrado como terapia adyuvante en pacientes con crisis parciales refractarias. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| El objetivo secundario es evaluar la seguridad y tolerancia de perampanel frente a placebo en pacientes con crisis parciales refractarias. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Dar consentimiento informado por escrito firmado por el paciente o por su representante legal antes de entrar en el estudio o someterse a cualquier procedimiento del estudio. (Si el consentimiento informado por escrito es aportado por el representante legal porque el paciente no tiene capacidad de hacerlo, se deberá obtener también un asentimiento escrito o verbal del paciente).
2. Ser considerado fiable y estar dispuesto a estar disponible durante el periodo del estudio y ser capaz de registrar crisis e informar sobre los AAs por sí mismo o mediante un cuidador que pueda hacerlo por él.
3. Hombres o mujeres, con edad igual o mayor a 12 años (en el transcurso del estudio).
4. Las mujeres deberían ser o mujeres no fértiles (definido como aquellas que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica, o postmenopáusicas [50 años de edad y amenorréicas durante 12 meses]) o mujeres fértiles. Las mujeres fértiles deben tener un ß-hCG en suero negativo en la Visita 1 y dar negativo en el test de la orina para embarazo antes de la aleatorización en la Visita 2. Las pacientes mujeres fértiles deberán estar de acuerdo en practicar la abstinencia o en la utilización de por lo menos 1 método de contracepción médicamente aceptable (por ej. un método de doble barrera [por ej. condón + espermicida, condón + diafragma con espermicida], DIU, o tener un compañero vasectomizado) comenzando en la Visita 1 y a lo largo de todo el periodo de estudio y hasta 2 meses después de la última dosis del fármaco de estudio. Aquellas mujeres que utilicen contraceptivos hormonales también deben utilizar un método contraceptivo aprobado adicional (tal como se ha indicado anteriormente) desde la Visita 1 y a lo largo de todo el periodo de estudio y hasta 2 meses después de la última dosis del fármaco de estudio. (No se requiere de los pacientes hombres la utilización de métodos contraceptivos basándose en los datos de toxicología preclínica).
5. Tener un diagnóstico de epilepsia con crisis parciales con o sin crisis secundarias generalizadas según la clasificación de crisis epilépticas de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (1981). El diagnóstico debe de haber sido establecido mediante un historia clínica y un electroencefalograma (EEG) que sea consistente con las localizaciones relacionadas con la epilepsia; se permitirán EEGs interictales normales siempre que el paciente cumpla los otros criterios de diagnóstico (historia clínica).
6. Haberse sometido a una tomografía computerizada (TC) o resonancia magnética (RM) en los 10 últimos años que haya descartado una causa progresiva de epilepsia.
7. Tener crisis parciales no controladas a pesar de haber sido tratado con por lo menos 2 FAEs distintos en los últimos 2 años aproximadamente.
8. Durante la Fase de pre-aleatorización de 6 semanas los pacientes deben de haber tenido ≥ 5 crisis parciales en 6 semanas (con ≥ 2 crisis parciales en cada periodo de 3 semanas) y sin periodo de 25 días sin crisis en el periodo de 6 semanas, tal como se documentará por medio de un diario de crisis válido. Sólo se cuentan las crisis parciales simples con signos motores, las crisis parciales complejas, y las crisis parciales complejas con generalización secundaria de cara a esta inclusión.
9. Estar siendo tratados actualmente con dosis estables de 1, 2 o un máximo de 3 FAEs aprobados. Sólo se permite 1 FAE inductor (definido como: carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, o primidona solo) de los 3 FAEs máximos.
10. Estar recibiendo una dosis estable del mismo FAE(s) concomitante durante 1 mes (o no menos de 21 días) antes de la Visita 1; en caso de que se haya iniciado un nuevo régimen FAE para un paciente, la dosis debe ser estable durante 2 meses (o no menos de 49 días) antes de la Visita 1.
11. Si está recibiendo una dosis estable (a parte del uso de rescate intermitente) de benzodiazepinas para epilepsia (o para trastornos de ansiedad ó trastornos de sueño) la dosis prescrita debe ser estable durante 1 mes (o no menos de 21 días) antes de la Visita 1. (Se debe tener en cuenta que el uso de benzodiazepinas como rescate intermitente viene definido en el criterio de exclusión #22). Cuando se utilicen en estos casos (epilepsia, ansiedad o trastornos del sueño), las benzodiazepinas serán contabilizadas como 1 FAE; por lo tanto, sólo se permitirá 1 o un máximo de 2 FAEs aprobados adicionales; y
12. Se permite un estimulador del nervio vago (ENV), pero debe haber sido implantado ≥ 5 meses antes de la Visita 1. Los parámetros del estimulador no pueden ser cambiados durante 1 mes (o no menos de 21 días) antes de la Visita 1 o a partir de entonces durante el estudio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Haber participado en un estudio que implique la administración de un compuesto o dispositivo de investigación dentro de 1 mes (o no menos de 21 días) antes de la Visita 1, o dentro de aproximadamente 5 vidas medias del compuesto de investigación, lo que sea más largo.
2. Embarazo y/o lactancia.
3. Haber participado en estudios anteriores de perampanel.
4. Presencia solamente de crisis parciales simples no motoras.
5. Presencia de epilepsias o crisis generalizadas primarias, como ausencias y/o epilepsias mioclónicas.
6. Presencia o historia previa de síndrome de Lennox-Gastaut.
7. Historia de status epilepticus dentro de aproximadamente los 12 meses anteriores a la Visita 1.
8. Grupos de crisis en las que las crisis individuales no pueden ser contabilizadas.
9. Historia de crisis psicogénicas.
10. Evidencia de enfermedad clínicamente relevante (por ej. enfermedad cardiaca, respiratoria, gastrointestinal o renal) que en opinión del investigador podría afectar a la seguridad del paciente o al desarrollo del estudio.
11. Tener cirugía epiléptica confirmada o programada en 6 meses después de la Visita 1; sin embargo, aquellos pacientes que tengan una cirugía epiléptica anteriormente documentada como “fallida” sí serán admitidos.
12. Evidencia de enfermedad hepática activa relevante. Se permitirán elevaciones estables de enzimas hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT), y aspartato aminotransferasa (AST) debidas a medicaciones concomitantes si son inferiores a 3 veces el límite superior del valor normal (LSN).
13. Evidencia de enfermedad hematológica activa relevante; recuento de leucocitos ≤ 2500/µL (2,50 1E+09/L) o un recuento absoluto de neutrófilos ≤1000/µL (1,00 1E+09/L);
14. Una anormalidad en el ECG clínicamente significativa, incluyendo QT prolongado definido como > 450 mseg.
15. Padecer trastorno psicótico y/o trastorno afectivo recurrente inestable manifestado por el uso de antipsicóticos o haber tenido algún intento de suicidio en los últimos 2 años.
16. Presencia de una enfermedad del sistema nervioso central (SNC) progresiva, incluyendo enfermedades del SNC degenerativas y tumores progresivos.
17. Historia de drogodependencia o alcoholismo o abuso de drogas o alcohol en los 2 últimos años aproximadamente.
18. Haber tenido múltiples alergias a fármacos o una reacción grave a algún FAE, incluyendo reacciones dermatológicas (por ej. síndrome de Stevens-Johnson), hematológicas, o de toxicidad en órganos.
19. Si se utiliza felbamato como FAE concomitante, los pacientes deben estar tomándolo durante por lo menos 2 años, con una dosis estable durante 2 meses (o no menos de 49 días) antes de la Visita 1. No deben tener historia de recuento de leucocitos por debajo de ≤ 2500/µL (2,50 1E+09/L), plaquetas por debajo de 100.000, pruebas de función hepática 3 veces por encima del límite superior de lo normal (LSN), u otra indicación de disfunción hepática o de la médula ósea al recibir felbamato. Si los pacientes recibieron felbamato en el pasado, se debe de haberlo suspendido 2 meses (o no menos de 49 días) antes de la Visita 1.
20. Uso concomitante de vigabatrin. Los pacientes que tomaron vigabatrin en el pasado deben haberlo interrumpido aproximadamente 5 meses antes de la Visita 1 y deben tener documentación que acredite que no hay evidencia de anormalidad clínicamente relevante asociada a vigabatrin en una prueba de perimetría visual.
21. Uso concomitante de barbitúricos (excepto por indicación de control de crisis) durante 1 mes (o no menos de 21 días) antes de la Visita 1.
22. Uso de benzodiazepinas de rescate intermitente (por ej. 1-2 dosis durante un periodo de 24 h considerado como rescate de una vez), 2 ó más veces en un período de 1-mes antes de la visita 1; ó
23. Cualquier circunstancia que haga que el paciente, en opinión del investigador, no sea apto para el estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
La valoración de la eficacia primaria será el cambio porcentual en la frecuencia de crisis durante 28 días en el Periodo de mantenimiento respecto a la Fase de prealeatorización en la población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés).
El método de análisis de la última observación (LOCF, p.s.s.i.) será utilizado para imputar los datos faltantes a pacientes que se retiren anticipadamente del estudio. Para pacientes con menos de 8 semanas de Periodo de mantenimiento, la frecuencia de crisis durante las 8 últimas semanas de toda la Fase de doble ciego (o frecuencia de crisis durante toda la Fase de doble ciego para pacientes con menos de 8 semanas de Fase de doble ciego [véase definición de población ITT]) será utilizada para imputar en la evaluación primaria. La frecuencia de crisis estará basada en el número de crisis durante 28 días, calculado como el número de crisis durante todo el intervalo de tiempo dividido por el número de días del intervalo y multiplicado por 28. El análisis será realizado usando el rango ANCOVA con el tratamiento, región de estudio (como el lugar o el país) como factores, y la frecuencia de crisis inicial como covariable. En este análisis, todos los datos de frecuencia de crisis serán transformados primero en rango tanto para las frecuencias de crisis iniciales como finales de manera separada. El ANCOVA será realizado a partir de los datos transformados en rango. Los detalles serán especificados en el SAP.
Debido a una distribución irregular esperada de la frecuencia de crisis, la mediana será el estadístico primario de interés para la valoración primaria, así como para las otras valoraciones continuas basadas en la frecuencia de crisis.
Se llevará a cabo un análisis del cambio de frecuencia de crisis. Esto puede incluir análisis de la valoración primaria basados en la media ajustada, índice de respuesta (RRatio), y transformación logarítmica (asumiendo el logaritmo normal), y análisis del cambio de porcentaje en la frecuencia de crisis en 28 días en el Periodo de doble ciego (Periodo de ajuste de la dosis – Periodo de mantenimiento) respecto a la Fase de prealeatorización.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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