Clinical Trial Results:
RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF 6 MONTHS VERSUS 12 MONTHS CLOPIDOGREL THERAPY AFTER DRUG-ELUTING STENT IMPLANTATION -
INTRACORONARY STENTING AND ANTITHROMBOTIC REGIMEN:
SAFETY AND EFFICACY OF SIX MONTHS DUAL ANTIPLATELET THERAPY AFTER DRUG-ELUTING STENTING – ISAR-SAFE
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Summary
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EudraCT number |
2007-006263-68 |
Trial protocol |
DE AT DK |
Global end of trial date |
23 Jan 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
29 Apr 2022
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First version publication date |
29 Apr 2022
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Other versions |
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Summary report(s) |
Publication_ISAR-SAFE_2007-006263-68_eurheartj.ehu523.full |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GE IDE No. A01207
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00661206 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
German Heart Centre Munich
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Sponsor organisation address |
Lazarettstr. 36, Munich, Germany, 80636
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Public contact |
Prof. Dr. Adnan Kastrati, German Heart Centre Munich, 0049 89 1218 4578, kastrati@dhm.mhn.de
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Scientific contact |
Prof. Dr. Adnan Kastrati, German Heart Centre Munich, 0049 89 1218 4578, kastrati@dhm.mhn.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
23 Jan 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
23 Jan 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Jan 2015
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The hypothesis to be tested is whether clopidogrel therapy duration of 6 months after DES implantation is non-inferior to a 12 month therapy in terms of clinical outcomes (composite of death, myocardial infarction, definite or probable stent thrombosis according to Academic Research Consortium, stroke or TIMI major bleeding; non-inferiority hypothesis).
The primary end point of the study is a composite of death, myocardial infarction, stent thrombosis (definite or probable - according to Academic Research Consortium [ARC] criteria), stroke or TIMI major bleeding at 9 months after randomization.
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Protection of trial subjects |
Not applicable.
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Background therapy |
Patients received clopidogrel therapy for 6 months after drug-eluting stent implantation due to symptoms or signs of coronary artery disease. | ||
Evidence for comparator |
No comparators used. | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 2898
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Country: Number of subjects enrolled |
Albania: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 43
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 221
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 221
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 147
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 49
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 292
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 43
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 31
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Worldwide total number of subjects |
4005
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EEA total number of subjects |
3632
|
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
1761
|
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From 65 to 84 years |
2189
|
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85 years and over |
55
|
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients on clopidogrel therapy at 6 months (- 1/+2 months) after DES implantation and meeting the inclusion criteria were considered candidates for participation in the study. They have been randomized to an additional 6 month period of clopidogrel or placebo. The recruitment took place worldwide from Oct 2008 to Apr 2014. | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Inclusion Criteria: 1) Patients on clopidogrel therapy at 6 months (-1/+2 months) after DES implantation 2) Informed, written consent 3) Men and women aged ≥ 18 years | |||||||||||||||
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Pre-assignment period milestones
|
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Number of subjects started |
4005 | |||||||||||||||
Number of subjects completed |
4005 | |||||||||||||||
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Period 1
|
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Period 1 title |
Treatment period (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
Tablets with an identical appearance have been used for both treatment groups (clopidogrel or placebo).
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Clopidogrel | |||||||||||||||
Arm description |
Patients on clopidogrel therapy at 6 months (-1/+2 months) after DES implantation and meeting the inclusion criteria have been randomized to an additional 6 months period of clopidogrel therapy. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Plavix 75 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Oral intake of 1 tablet (75 mg clopidogrel) daily for a period of 6 months (six sealed plastic bottles with 30 clopidogrel tablets)
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Arm title
|
Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Patients who received clopidogrel therapy 6 months (-1/+2 months) after DES implantation and met the inclusion criteria were randomly assigned to a 6 months period of placebo therapy. | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Oral intake of 1 tablet daily for a period of 6 months
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Clopidogrel
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Reporting group description |
Patients on clopidogrel therapy at 6 months (-1/+2 months) after DES implantation and meeting the inclusion criteria have been randomized to an additional 6 months period of clopidogrel therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Patients who received clopidogrel therapy 6 months (-1/+2 months) after DES implantation and met the inclusion criteria were randomly assigned to a 6 months period of placebo therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intention-to-treat
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The full analysis set included 4000 patients. 5 patients have withdrawn their consent immediately or were excluded by the treating physician before taking any study medication and were not included in the final analysis.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Clopidogrel
|
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Reporting group description |
Patients on clopidogrel therapy at 6 months (-1/+2 months) after DES implantation and meeting the inclusion criteria have been randomized to an additional 6 months period of clopidogrel therapy. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
Patients who received clopidogrel therapy 6 months (-1/+2 months) after DES implantation and met the inclusion criteria were randomly assigned to a 6 months period of placebo therapy. | ||
Subject analysis set title |
Intention-to-treat
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The full analysis set included 4000 patients. 5 patients have withdrawn their consent immediately or were excluded by the treating physician before taking any study medication and were not included in the final analysis.
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||
|
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End point title |
Primary: A composite end point of death, myocardial infarction, stent thrombosis (definite or probable), stroke, or thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) major bleeding | |||||||||
End point description |
composite of death, myocardial infarction, stent thrombosis (definite or probable), stroke, or thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) major bleeding
|
|||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
at 9 months after randomization, i.e. 15 months after the index intervention
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
Primary endpoint analysis | |||||||||
Comparison groups |
Clopidogrel v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
4000
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
non-inferiority | |||||||||
P-value |
= 0.05 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
-0.001
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
1-sided
|
|||||||||
lower limit |
- | |||||||||
upper limit |
0.006 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Secondary: Death | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at 9 months after randomization, i.e. 15 months after the index intervention
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
Secondary endpoint: death | |||||||||
Comparison groups |
Clopidogrel v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
4000
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
0.66
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.27 | |||||||||
upper limit |
1.63 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Secondary: Definite stent thrombosis | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at 9 months after randomization, i.e. 15 months after the index intervention
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary endpoint: definite stent thrombosis | |||||||||
Comparison groups |
Clopidogrel v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
4000
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
1.25
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.4 | |||||||||
upper limit |
6.96 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Secondary: Myocardial infarction | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at 9 months after randomization, i.e. 15 months after the index intervention
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary endpoint: myocardial infarction | |||||||||
Comparison groups |
Clopidogrel v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
4000
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
0.93
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.44 | |||||||||
upper limit |
1.97 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Secondary: Stroke | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at 9 months after randomization, i.e. 15 months after the index intervention
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary endpoint: stroke | |||||||||
Comparison groups |
Clopidogrel v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
4000
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
1.4
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.44 | |||||||||
upper limit |
4.41 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Secondary: TIMI major bleeding | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
at 9 months after randomization, i.e. 15 months after the index intervention
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary endpoint: TIMI major bleeding | |||||||||
Comparison groups |
Clopidogrel v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
4000
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.05 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | |||||||||
Point estimate |
0.8
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.21 | |||||||||
upper limit |
2.98 | |||||||||
|
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Adverse events information [1]
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Timeframe for reporting adverse events |
ddIn case of a Serious Adverse Event (SAE) it is the responsibility of the local principal investigator (PI) to ensure that the AEF will be faxed to the ISAResearch Center within 24 hours of knowledge of the event. Reporting of not serious AEs within 3 m.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
|
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Reporting groups
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Reporting group title |
Clopidogrel 75 mg
|
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Reporting group description |
A detailed analysis of non-serious adverse events was not performed, so "0" was entered for "Subjects affected by non-serious adverse events". | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
A detailed analysis of non-serious adverse events was not performed, so "0" was entered for "Subjects affected by non-serious adverse events". | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Notes [1] - There are no non-serious adverse events recorded for these results. It is expected that there will be at least one non-serious adverse event reported. Justification: A detailed analysis of non-serious adverse events was not performed. |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
|||
| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Nov 2008 |
Substantial Amendment 14.11.2008: Protocol Amendment, PV 7.0 (29.10.2008)
- Protocol Synopsis: Acronym “ISAR-SAFE” added
- Wording of key exclusion criterion changed: “STEMI and Non-STEMI < 6 months after DES”
- Text in Abstract/Background deleted: details to Kaiser-Permanent study and “Of note, in patients with acute myocardial infarction the continuation of dual antiplatelet therapy for more than 6 months seems to be beneficial . Therefore patients with acute myocardial infarction within the last six months will be excluded from this trial."
- Exclusion criterion no. 5 specified: ST-elevation and non-ST-elevation (instead of “acute”) myocardial infarction during the last 6 months after DES implantation
- Specification randomization: patients meeting the eligibility criteria will be randomized in the order they qualify. Randomization will be performed between an additional 6 m period of clopidogrel or placebo with a randomization sequence of 1:1. New block size: 6 instead of 10
- Protocol section 6.6: details to unblinding (only in emergency case), emergency passport and hotline
- Discontinuation of study drug: Added: “4. Implicit need for thienopyridine therapy, such as ticlid, clopidogrel or prasugrel (for example in case of stroke or new PCI or PTA during study period).” Study data will be analyzed according intention to treat principle
- AE reporting (AE/SAE/SUSAR): reporting timelines and necessary documentation specified; after assessment by local Principal Investigator the sponsor performs evaluation with respect to seriousness, causality and expectedness of event
- ECG Core Laboratory specified: a twelve lead ECG will be obtained prior to randomization according to the Study Schedule. These ECGs will be reviewed by the investigator and stored on site with the subject`s clinical study folder. The ECGs will serve as a comparison for repeat ECGs obtained in the event the subject develops clinical symptoms of ischemia
- Appendices 1, 3, 5 updated |
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14 May 2009 |
Substantial Amendment 14.05.2009: Protocol Amendment, PV 8.1 (Apr 2009)
- Period for the following inclusion criterion has been specified: patients on clopidogrel therapy at 6 months, the additional specification is „- 1/+2 months“
- Changed wording of study objective: the objective of this study is to test the hypothesis that a clopidogrel therapy duration of 6 months after DES implantation is non-inferior to a 12 months therapy in terms of clinical outcomes (composite of death, myocardial infarction, stent thrombosis, stroke or major bleeding)
- Primary endpoint „stent thrombosis“ specified as „definite or propable“
- Secondary endpoint “incidence of major bleeding” specified as “incidence of TIMI major bleeding”
- The study design characterized the study population as patients on clopidogrel therapy at 6 months after DES implantation who do not require a reintervention. Condition “requirement of reintervention” deleted
- Additional exclusion criterion no. 13: “prior enrolment in the same clinical trial”
- Pre-enrolment procedures: some screening laboratory tests have been deleted, one has been added: C-reactive protein (CRP)
- Specification of randomization: randomization will be stratified by center. Randomly permuted block lengths will be used
- Concomitant therapy with aspirin changed from 100-200mg/day to 85-200mg/day
- Unblinding must be performed only in cases when treating physician decides to give blood products to counteract the clopidogrel action (emergency operation; severe bleeding complications)
- Description of analytical plan has been changed; text supplement: “The main analysis will be performed by testing for non-inferiority in terms of the incidence of the primary endpoint at 9 months after randomization. Test will be one-sided and an alpha level of 0.05 will be considered statistically significant.”
- Patients will not longer be identified by a CRF number, but by a patient ID and a randomization number
- Appendices 1 and 3 updated |
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20 Oct 2010 |
Substantial Amendment 20.10.2010: Protocol Amendment, Protocol Version 9.0 (21.09.2010)
- Pre-enrolment Procedures: screening laboratory tests are no longer carried out.
- Randomization: allocation to treatment (computer generated sequence) is generated by the dispensary of the Deutsches Herzzentrum München.
- Concomitant therapy: administration dose of aspirin has been changed from 85-200mg/day to 81-200mg/day.
- Monitoring of trial safety: blinded interim analysis will be performed by the DSMB biostatistician if more than one-third and two-thirds of the planned number of patients has been enrolled (previous protocol version 8.1: if overall rate of these events is > 12% and > 1/3 of the planned number of patients have been enrolled).
- Monitoring of trial safety: change of initial recommendation of early termination of the study by the DSMB; now it will be done if a difference with P < 0.5 is observed between the two study arms with respect to incidence of death, myocardial infarction, stent thrombosis, stroke or major bleeding (previous value: P < 0.001).
- Monitoring and Audit: monitoring will be performed at 100% of Serious Adverse Events, as well as 100% of all data of randomly chosen 10% of all patients.
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25 Jan 2011 |
Substantial Amendment 25.01.2011: Amendment of patient information (PIC V 6.0, 06.12.2010; Appendix of protocol version 9.0)
Changes in Patient Information Form and Informed Consent Form: the documents have been revised in accordance with AMG. |
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23 Nov 2012 |
Substantial Amendment 23.11.2012, Protocol Amendment, Protocol Version 10.0 (29.10.2012)
- Extension of study duration: the enrolment of a total of 6000 patients was not achieved in due time (31-Oct-2012); therefore the time window of the study has been extended (31-Dec-2014)
- Change of Coordinating Principal Investigator: new Coordinating Principal Investigator is Prof. Dr. med. Adnan Kastrati, the former Coordinating Principal Investigator was Prof. Dr. med. Julinda Mehilli. |
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17 Apr 2014 |
Substantial Amendment 17.04.2014, Protocol Amendment, Protocol Version 10.2 (07.04.2014)
Alteration of sample size: after performance of an interim analysis that showed a very low event rate the Data Safety Monitoring Board and the Steering Committee recommended not to exceed a sample size of 4000 patients (reduction from 6000 to 4000 patients). |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25616646 |
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