Clinical Trial Results:
A Single Center, Open-Label, Non-Randomized, Uncontrolled, Multiple-Dose, Dose Escalation Study of the Safety, Pharmacokinetics, Efficacy and Long Term Safety of HGT-1111 (Recombinant Human Arylsulfatase A [rhASA, Metazym]) for the Treatment of Patients with Late Infantile Metachromatic Leukodystrophy (MLD)
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Summary
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EudraCT number |
2007-006345-40 |
Trial protocol |
DK |
Global end of trial date |
25 Sep 2008
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Sep 2018
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First version publication date |
13 May 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
HGT-MLD-048/rhASA-03
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00633139 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Shire
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Sponsor organisation address |
300 Shire Way, Lexington, Massachusetts, United States, 02421
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Public contact |
Norman Barton, Shire , +1 781-482-9297, nbarton@shire.com
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Scientific contact |
Norman Barton, Shire , +1 781-482-9297, nbarton@shire.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Sep 2008
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Sep 2008
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The overall objective was to evaluate the long-term safety, efficacy and pharmacokinetics (PK) of recombinant human arylsulfatase A (rhASA) (HGT-1111) treatment in subjects with late infantile Metachromatic Leukodystrophy (MLD) and to determine the minimum effective dose.
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Protection of trial subjects |
This study conformed to the standards of conduct for clinical studies as set forth in the Declaration of Helsinki and the legal regulations in Denmark. International Conference on Harmonization (ICH) guidelines for good clinical practices (GCP) was followed.
After written approval from the Independent Ethics Committee (IEC) and competent authority has been obtained, the Investigator obtained informed consent from the subject’s legally acceptable representative.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
22 Jan 2007
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 13
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Worldwide total number of subjects |
13
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EEA total number of subjects |
13
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
13
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Children with an established diagnosis of late infantile metachromatic leukodystrophy (MLD) due to arylsulfatase A (ASA) deficiency were recruited. | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All subjects that completed study rhASA-01 (2006-005341-11) except 1 subject who did not complete (at week 18) the rhASA-01 (2006-005341-11) participated in rhASA-03 (2007-006345-40). | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a single dose of rhASA at 25 units per kilogram (U/kg) intravenous (IV) infusion in rhASA-01 (2006-005341-11) study. Thereafter a repeated dose of rhASA at 50 U/kg, over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human Arylsulfatase A (rhASA)
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Investigational medicinal product code |
HGT-1111
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Other name |
Metazym
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a single dose of rhASA at 25 U/kg IV infusion in rhASA-01 (2006-005341-11) study. Thereafter a repeated dose of rhASA at 50 U/kg, over 30 minutes was administered every other week up to Week 52.
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Arm title
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Cohort 2 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 100 U/kg IV infusion over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human Arylsulfatase A (rhASA)
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Investigational medicinal product code |
HGT-1111
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Other name |
Metazym
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 100 U/kg IV infusion over 30 minutes was administered every other week up to Week 52.
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Arm title
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Cohort 3 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 200 U/kg IV infusion over 60 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Recombinant human Arylsulfatase A (rhASA)
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Investigational medicinal product code |
HGT-1111
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Other name |
Metazym
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 200 U/kg IV infusion over 60 minutes was administered every other week up to Week 52.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of rhASA at 25 units per kilogram (U/kg) intravenous (IV) infusion in rhASA-01 (2006-005341-11) study. Thereafter a repeated dose of rhASA at 50 U/kg, over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 100 U/kg IV infusion over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 200 U/kg IV infusion over 60 minutes was administered every other week up to Week 52. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects received a single dose of rhASA at 25 units per kilogram (U/kg) intravenous (IV) infusion in rhASA-01 (2006-005341-11) study. Thereafter a repeated dose of rhASA at 50 U/kg, over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 100 U/kg IV infusion over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects received a repeated dose of rhASA at 200 U/kg IV infusion over 60 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||
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End point title |
Relative Changes (%) in Gross Motor Function Measurement (GMFM) | ||||||||||||||||
End point description |
Change (percent change) in GMFM is measured from baseline to end of study (Week 52). GMFM is measured using GMFM-88. The GMFM-88 item scores can be summed to calculate a total GMFM-88 score. For each GMFM-88 item, the score is between 0 (minimal) to 3 (maximum). The total GMFM-88 score is between 0 (minimal) to 264 (maximum). Relative changes in GMFM are calculated as percentage change from baseline divided by the age difference in months between first and last visit. The GMFM score decreases over time, which, indicates that the disease worsened over time.
Score over time (SOT), data mentioned over arithmetic mean represents the adjusted mean.
Intent to Treat (ITT) population included all the subjects in the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to 52 Weeks
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Statistical analysis title |
Relative Changes (%) in GMFM | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 1 v Cohort 2 v Cohort 3
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Number of subjects included in analysis |
13
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.4013 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Relative Change in Mullen's Scales of Early Learning | ||||||||||||||||
End point description |
Changes in Mullen's Scales of Early Learning are measured from baseline to end of study (Week 52) using Mullen's Scales of Early Learning. T scores, percentile ranks, and age equivalents can be computed for the four scales separately (visual reception, fine motor, expressive language, and receptive language). Relative change is calculated as percentage change from baseline divided by the age-difference in months between first and last visit. When Mullen's score decreases over time, it indicates the disease worsened over time.
Data mentioned over arithmetic mean represents the adjusted mean.
ITT Population.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
52 weeks
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Statistical analysis title |
Mullen's Scales of Early Learning | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 1 v Cohort 2 v Cohort 3
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Number of subjects included in analysis |
13
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.275 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Change in Cerebrospinal Fluid (CSF) Sulfatide | ||||||||||||||||
End point description |
Changes in CSF sulfatide from baseline to end of study (Week 52).
Data mentioned over arithmetic mean represents the adjusted mean.
ITT Population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
52 weeks
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Statistical analysis title |
Change in Cerebrospinal Fluid (CSF) Sulfatide | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Cohort 1 v Cohort 2 v Cohort 3
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Number of subjects included in analysis |
13
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1363 | ||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
52 weeks of treatment
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Adverse event reporting additional description |
All other Adverse Events (AEs) (>5% reporting frequency) reported here are either PRB (probable) or DEF (definitely) related to drug administration.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
8.2
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Cohort 1: Subjects received a single dose of rhASA at 25 U/kg IV infusion in rhASA-01 (2006-005341-11) study. Thereafter a repeated dose of rhASA at 50 U/kg, over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Cohort 2: Subjects received a repeated dose of rhASA at 100 U/kg IV infusion over 30 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Cohort 3: Subjects received a repeated dose of rhASA at 200 U/kg IV infusion over 60 minutes was administered every other week up to Week 52. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Feb 2008 |
- For the first infusion within each cohort, it will be required not to dose the 4 subjects within each cohort simultaneously. A minimum interval of 60 minutes between each subject will be allowed.
-Subjects experiencing a mild infusion-related reaction may be pre-medicated with antihistamine for subsequent infusions. If fever is a component of the reaction, pre-medication with ibuprofen or acetaminophen may be considered. If infusions continue without incidents, then tapering of medications can be considered
-Dose Reduction: The subject will discontinue if he/she experiences severe or intolerable reactions defined as: 1) liver (or other) toxicity attributed to rhASA; 2) symptoms suggestive of immune complex disease attributable to rhASA; or 3) unmanageable infusion-associated reaction (IAR), defined as an IAR that does not respond to pretreatment, rate reduction or treatment during the reaction. The final decision to discontinue treatment will be made by Investigator in consultation with Zymenex, and upon recommendation by the data monitoring committee (DMC) /allergic reaction review board (ARRB).
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
