Clinical Trial Results:
Prospective, Open-Label, Randomized Study of Combination Therapy of MYOCET® Plus Cyclophosphamide and Trastuzumab Versus Free Doxorubicin Plus Cyclophosphamide Alone, Each Followed by Docetaxel and Trastuzumab, in Neoadjuvant Setting in Treatment-Naïve Patients With HER2-Positive Breast Cancer
Summary
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EudraCT number |
2008-000709-12 |
Trial protocol |
FR BE ES AT NL GB IT |
Global end of trial date |
17 Sep 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Feb 2017
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First version publication date |
17 Feb 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
C19562/2037/BC/EU
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00712881 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Sponsor short code: C19562/2037 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc
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Sponsor organisation address |
41 Moores Road, Frazer, Pennsylvania, United States, 19355
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Public contact |
Director, Clinical Research, Teva Branded Pharmaceutical Products, R&D Inc., 001 215-591-3000, info.era-clinical@teva.de
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Scientific contact |
Director, Clinical Research, Teva Branded Pharmaceutical Products, R&D Inc., 001 215-591-3000, info.era-clinical@teva.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Oct 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
17 Sep 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to compare the efficacy of up to 8 cycles (24 weeks) of MYOCET plus cyclophosphamide and trastuzumab for 4 cycles followed by docetaxel plus trastuzumab for 4 cycles (MCH→TH) with free doxorubicin plus cyclophosphamide alone for 4 cycles followed by docetaxel plus trastuzumab for 4 cycles (AC→TH), each on day 1 of a 21-day cycle, as assessed by the proportion of patients with pathological complete response (pCR) in breast.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in full accordance with the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) Consolidated Guideline (E6) and any applicable national and local laws and regulations (eg, Code of Federal Regulations Title 21, Parts 50, 54, 56, 312, and 314; European Union Directive 2001/20/EC on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use).
Written and/or oral information about the study was provided to all patients in a language understandable by the patient. The information included an adequate explanation of the aims, methods, anticipated benefits, potential hazards, and insurance arrangements in force. Written informed consent was obtained from each patient before any study procedures or assessments were done. It was explained to the patients that they were free to refuse entry into the study and free to withdraw from the study at any time without prejudice to future treatment.
Each patient’s willingness to participate in the study was documented in writing in an informed consent form that was signed by the patient with the date of that signature indicated. Each investigator kept the original consent forms, and copies were given to the patients.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Jun 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 39
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 13
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Worldwide total number of subjects |
126
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EEA total number of subjects |
126
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
112
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 137 patients with treatment naïve, HER2+ breast cancer were screened for enrollment and 126 patients met entry criteria. Of the 11 patients who were not enrolled, 8 were excluded on the basis of inclusion/exclusion criteria, 1 patient withdrew consent, 1 had an AE, and 1 patient was excluded for a reason of “other.” | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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MCH - TH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- MCH: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with liposomal doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2), cyclophosphamide (600 mg/m^2), and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining cycles. - TH: After 4 cycles of MCH, the treatment changed to 4 consecutive 21 day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (6 mg/kg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
liposomal doxorubicin hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Myocet®, CEP-19562
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Liposomal doxorubicin hydrochloride, 60 mg/m^2, was infused in 1 hour on day 1 of each of four 21 day cycles.
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Investigational medicinal product name |
cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
cytophosphane
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide, 600 mg/m^2, was infused on day 1 of each of four 21 day cycles. Marketed formulations of cyclophosphamide were constituted and used as directed in the summary of product characteristics that accompany the study drugs.
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Investigational medicinal product name |
trastuzumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Herceptin ®
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Trastuzumab was infused in 90 minutes (loading dose of 8 mg/kg;), then in 1 hour (dose of 6 mg/kg) every 3 weeks. Marketed formulations of trastuzumab were constituted and used as directed in the summary of product characteristics that accompany the study drugs.
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Investigational medicinal product name |
docetaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
100 mg/m^2
Marketed formulations of docetaxel were constituted and used as directed in the summary of product characteristics that accompany the study drugs.
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Arm title
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AC - TH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- AC: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with free doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2) and cyclophosphamide (600 mg/m^2). - TH: After 4 cycles of AC, the treatment changed to 4 consecutive 21-day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining 3 cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
free doxorubicin hydrochloride
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Free doxorubicin hydrochloride, 60 mg/m^2, was infused in 1 hour on day 1 of each of four 21 day cycles.
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Investigational medicinal product name |
cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
cytophosphane
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide, 600 mg/m^2, was infused on day 1 of each of four 21 day cycles. Marketed formulations of cyclophosphamide were constituted and used as directed in the summary of product characteristics that accompany the study drugs.
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Investigational medicinal product name |
docetaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100 mg/m^2
Marketed formulations of docetaxel were constituted and used as directed in the summary of product characteristics that accompany the study drugs.
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Investigational medicinal product name |
trastuzumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Herceptin ®
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Trastuzumab was infused in 90 minutes (loading dose of 8 mg/kg;), then in 1 hour (dose of 6 mg/kg) every 3 weeks. Marketed formulations of trastuzumab were constituted and used as directed in the summary of product characteristics that accompany the study drugs.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
MCH - TH
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Reporting group description |
- MCH: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with liposomal doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2), cyclophosphamide (600 mg/m^2), and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining cycles. - TH: After 4 cycles of MCH, the treatment changed to 4 consecutive 21 day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (6 mg/kg). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AC - TH
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Reporting group description |
- AC: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with free doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2) and cyclophosphamide (600 mg/m^2). - TH: After 4 cycles of AC, the treatment changed to 4 consecutive 21-day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining 3 cycles. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
MCH - TH
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Reporting group description |
- MCH: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with liposomal doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2), cyclophosphamide (600 mg/m^2), and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining cycles. - TH: After 4 cycles of MCH, the treatment changed to 4 consecutive 21 day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (6 mg/kg). | ||
Reporting group title |
AC - TH
|
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Reporting group description |
- AC: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with free doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2) and cyclophosphamide (600 mg/m^2). - TH: After 4 cycles of AC, the treatment changed to 4 consecutive 21-day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining 3 cycles. |
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End point title |
Percentage of Participants Who Achieved a Pathological Complete Response (pCR) in Breast Following 8 Cycles of Chemotherapy | ||||||||||||
End point description |
Pathological examination of resected tumors retrieved during mastectomy or breast conservative surgery following 8 cycles of chemotherapy was done by central review. If a patient had several responses, only the worst case was taken into account. Patients who dropped out early and had no evidence of pCR were considered non-responders.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 28 weeks (24 weeks treatment, up to 4 additional weeks for surgery)
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Notes [1] - Enrolled patients [2] - Enrolled patients |
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Statistical analysis title |
Percentage of pCR in Breast | ||||||||||||
Comparison groups |
MCH - TH v AC - TH
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Number of subjects included in analysis |
126
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.154 [3] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.3 | ||||||||||||
upper limit |
0.05 | ||||||||||||
Notes [3] - Significance at 0.05 |
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End point title |
Percentage of Participants Who Achieved a Pathological Complete Response in Breast and Axillary Lymph Node Following 8 Cycles of Chemotherapy. | ||||||||||||
End point description |
Pathological examination of resected tumors and axillary lymph node retrieved during mastectomy or breast conservative surgery following 8 cycles of chemotherapy was done by central review. If a patient had several responses, only the worst case was taken into account. Patients who dropped out early and had no evidence of pCR were considered non-responders.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
up to 28 weeks (24 weeks treatment, up to 4 additional weeks for surgery)
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Notes [4] - Enrolled patients [5] - Enrolled patients |
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Statistical analysis title |
Percentage of pCR in Breast + Axillary Lymph Node | ||||||||||||
Comparison groups |
MCH - TH v AC - TH
|
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Number of subjects included in analysis |
126
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.28 [6] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.27 | ||||||||||||
upper limit |
0.08 | ||||||||||||
Notes [6] - Significance at 0.05 |
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End point title |
Percentage of Participants Who Achieved an Objective Response As Defined by the World Health Organization | ||||||||||||
End point description |
An objective response using WHO criteria includes a complete response or partial response combined. For target lesions, a complete response was defined as the disappearance of all target lesions; a partial response was defined as at least a 30% decrease in the sum of the longest diameter of target lesions, taking as reference the baseline sum longest diameter.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
up to 28 weeks (24 weeks treatment, up to 4 additional weeks for surgery)
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Notes [7] - Enrolled patients [8] - Enrolled patients |
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Statistical analysis title |
Objective Response Using WHO | ||||||||||||
Comparison groups |
MCH - TH v AC - TH
|
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Number of subjects included in analysis |
126
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.364 [9] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||
upper limit |
0.07 | ||||||||||||
Notes [9] - Significance at 0.05 |
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End point title |
Percentage of Participants Undergoing Breast Conservative Surgery | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Weeks 25-28
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Notes [10] - Enrolled patients [11] - Enrolled patients |
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Statistical analysis title |
Percentage Undergoing Breast Conservation Surgery | ||||||||||||
Comparison groups |
MCH - TH v AC - TH
|
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Number of subjects included in analysis |
126
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.556 [12] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [12] - Significance at 0.05 |
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|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants With Progression-Free Survival (PFS) within 5 Years of Randomization | ||||||||||||
End point description |
Progression free survival (PFS) was defined as the time from the randomization date to the date of disease progression or death, whichever was observed first. The disease progression was detected based on at least one of the following methods: physical exam, computed tomography scan, X-ray, ultrasound, magnetic resonance imaging (MRI) and/or pathological examinations. If a patient did not develop an event (disease progression or death), the patient was censored at the last known tumor assessment date (or last follow-up visit without progression documented).
This outcome reports the percentage of patients without a PFS event (ie, patients experiencing either disease progression or death) 5 years after randomization.
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
Up to 5 years after randomization
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Notes [13] - Enrolled patients [14] - Enrolled patients |
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Statistical analysis title |
PFS | ||||||||||||
Comparison groups |
MCH - TH v AC - TH
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
126
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.783 [15] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.13 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||
Notes [15] - Significance at 0.05 |
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End point title |
Participants with an Occurrence of New York Heart Association (NYHA) Functional Class 3 or 4 Congestive Heart Failure (CHF) During the Study | |||||||||||||||
End point description |
The New York Heart Association grades heart failure into 4 classes, I - IV. Of interest to this outcome are patients with a functional class III or IV during the study.
Class III: Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest. Less than ordinary activity causes fatigue, palpitation, or dyspnea.
Class IV: Unable to carry on any physical activity without discomfort. Symptoms of heart failure at rest. If any physical activity is undertaken, discomfort increases.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening (approximately Day -21), Baseline (Day -6 to 1), Before each 21-day cycle (8 cycles total), within 1 week before surgery (weeks 25-28), post-surgical follow-up (4 weeks of surgery, approximately week 32)
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Notes [16] - Safety analysis set [17] - Safety analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Participants with a Reduction from Baseline in Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) At Any Time During the Study | |||||||||||||||
End point description |
Left ventricular ejection fraction (LVEF) “events” were defined in the SAP as either a decrease from baseline of more than 15% or a decrease from baseline of ≤15% (but more than 10%) with an absolute value of ≤50%. Data are offered at Week 4, and cumulatively over the course of the study and follow-up.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Day -6 to Day 1), after each 4 cycles (Weeks 12 and 24), within 3 weeks before surgery (Weeks 26-28), 4 weeks after surgery (Week 32), annually during the 5-year follow-up
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Notes [18] - Safety analysis set [19] - Safety analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Participants with Treatment-emergent Adverse Events | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An adverse event was defined as any untoward medical occurrence that develops or worsens in severity during the conduct of a clinical study and does not necessarily have a causal relationship to the study drug. Severity was rated by the investigator on a scale of 1-5; reported are the most severe ratings of 3 (severe AE), 4 (life threatening or disabling AE) and 5 (death due to an AE). Relationship of AE to treatment was determined by the investigator. Serious AEs include death, a life-threatening adverse event, inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization, persistent or significant disability or incapacity, a congenital anomaly or birth defect, OR an important medical event that jeopardized the patient and required medical intervention to prevent the previously listed serious outcomes.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 to Week 32
|
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Notes [20] - Safety analysis set [21] - Safety analysis set |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Day 1 to Week 32
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
11.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
MCH - TH
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Reporting group description |
- MCH: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with liposomal doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2), cyclophosphamide (600 mg/m^2), and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining cycles. - TH: After 4 cycles of MCH, the treatment changed to 4 consecutive 21 day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (6 mg/kg). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
AC - TH
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Reporting group description |
- AC: On day 1 of each of 4 consecutive 21-day cycles, each patient was infused with free doxorubicin hydrochloride (60 mg/m^2) and cyclophosphamide (600 mg/m^2). - TH: After 4 cycles of AC, the treatment changed to 4 consecutive 21-day cycles of docetaxel (100 mg/m^2) and trastuzumab (8 or 6 mg/kg). For the first cycle, the loading dose of trastuzumab was 8 mg/kg; 6 mg/kg was used for the remaining 3 cycles. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 May 2008 |
Amendment 1 was issued before any patients were enrolled into the study.
• An Independent Safety Data Monitoring Committee was set-up to review the patients safety events including:
- suspected unexpected serious adverse reactions,
- All grade 3, 4 or 5 non-hematologic AEs (grading according to NCI CTCAE version 3.0),
- Febrile neutropenia,
- Thrombocytopenia with hemorrhage,
- Events of interest, such as symptomatic cardiac function failure (NYHA Class 3 or 4) or asymptomatic decrease in LVEF.
• The Steering Committee reviewed and implemented the recommendation issued by the Independent Safety Data Monitoring Committee.
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07 Jul 2008 |
Amendment 2 was issued before any patients were enrolled into the study.
• In the primary objective, the primary efficacy variable was clarified to indicate the proportion of patients who achieve pCR in breast.
• The secondary objectives were updated and 2 additional secondary objectives were to be evaluated:
- The proportion of patients who achieve pCR in breast and axillary lymph node.
- The proportion of patients with conservative surgery.
• SISH and CISH tests, in addition to the FISH test, were allowed to check the amplification of the HER2 gene. These 2 tests were the reference tests in some European centers.
• Additional information concerning diagnosis biopsy and SLN procedure have been included as follows:
- Introduction of a tumor clip at the time of the diagnosis biopsy is highly recommended.
- Pre-treatment SLN is not a standard procedure but is acceptable for clinical stage T2, N0 patients.
• The following statement was deleted concerning anti estrogen or anti aromatase hormonal treatment:
- Patients with ER positive tumors will be allowed to receive anti estrogen or anti aromatase hormonal treatment at the discretion of the investigator.
• The timing of the postsurgical visit was clarified from Postsurgical follow-up to end of cycle 8/Postsurgical visit.
• The number and timing of mammography/MRI procedures to be performed was changed to avoid unnecessary repetition of these procedures.
• Clarification concerning the breast surgery and axillary dissection as follows: The patient will then undergo surgery: mastectomy or breast conservative surgery that must remove all residual tumor providing clear margins (>2 mm). Axillary dissection is mandatory in the absence of pre-treatment negative SLN.
• The timing for platelet and absolute neutrophil counts was modified to avoid unnecessary repetition of procedures; the number of blood tests was reduced from a weekly schedule at each cycle to a weekly schedule for selected cycles. |
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15 Sep 2010 |
Amendment 3 was issued after 122 patients were enrolled.
• The planned study end date and the duration of the study were changed to the last patient last visit by third quarter 2012 including the 2-year follow-up period, with a duration of 48 months. The expected study end date and duration were updated according to currently available information on patients’ inclusion and accrual rates and a clarification was added indicating that the end of the study was after the 2-year follow-up period.
• A sentence was added in order to clarify that all patients who received treatment should still be monitored after they stopped receiving study treatment for up to 2 years from randomization.
• In Appendix D of the protocol (NYHA Functional Classification of Cardiac Disease), the presentation of the NYHA classification was modified in order to clarify that patients with no cardiac disease should not be classified according the Functional Capacity Class and to avoid any confusion between the Functional Capacity Class and the Objective Assessment.
• In Appendix F (WHO criteria of tumor response) of the protocol, the table for the determination of overall response was simplified.
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23 Feb 2011 |
Amendment 4 (dated 23 February 2011) to the protocol was issued after 125 patients were enrolled.
Administrative changes in study personnel (sponsor’s medical expert and contact person for medical issues) were made to the protocol. |
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29 Feb 2012 |
Amendment 5 (dated 29 February 2012) to the protocol was issued after 125 patients were enrolled.
• The duration of follow-up for PFS and cardiac insufficiency was changed from 2 to 5 years so that data on PFS and cardiac insufficiency were collected for 3 more years.
• The duration of the study and the expected completion date were changed (last patient last visit by third quarter 2015 including the 5-year follow-up period, with a duration of 84 months) so that data on PFS and cardiac insufficiency were collected for 3 more years.
• The number of study visits was updated to include additional visits during the extended posttreatment follow-up period and the study flowchart was updated accordingly.
• The description of study periods requiring AEs and SAEs reporting was clarified.
• The description of study periods requiring SAEs reporting was clarified.
• The duration of follow-up for LVEF was changed from 2 to 5 years.
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29 Nov 2012 |
Amendment 6 (dated 29 November 2012) to the protocol was issued after 125 patients were enrolled.
• The sponsor was changed from Cephalon to Teva.
• Administrative changes in personnel were made.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |