| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gram-negative pneumonia |
| Polmonite da batteri gram-negativi. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10035701 |
| E.1.2 | Term | Pneumonia gram-negative bacterial NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy (superiority) and safety of BAY 41-6551 as
measured by the comparison of the clinical cure rate of aerosolized BAY
41-6551, administered via the PDDS Clinical, versus placebo (normal
saline) at the TOC visit in patients with microbiologically confirmed Gram
negative pneumonia. |
Valutare l’efficacia (superiorità) e la sicurezza di BAY 41-6551, misurata come il confronto tra la frequenza della cura clinica BAY
41-6551 per aerosol, somministrato tramite il dispositivo PPDS Clinical, rispetto al placebo alla visita TOC (Test of Cure, Test della Cura) in pazienti con polmonite da batteri gram negativi confermata microbiologicamente.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives include:
• The number of days on mechanical ventilation
• The number of ICU days at Day 28
• The total number of days of Gram-negative IV antibiotics per patient
• Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) changes to TOC
• The clinical relapse rates at Day 28
• The all cause mortality rate during therapy, at day 15 and 28
Other objectives:
• To determine that the PDDS Clinical device performs as intended
Safety Objectives:
• The frequency of AEs
• The progression and incidence rates of organ failure
• The all cause mortality rate during therapy, at Day 15 and 28
Secondary microbiological objectives include:
• per pathogen microbiological response rates at the TOC visit
• per patient microbiological response rate at the TOC visit
• microbiological recurrence rates at the TOC and Day 28 visit
• emergence of new respiratory pathogens during the treatment period
A full list is presented in the protocol. |
Gli obiettivi secondari di efficacia includono:
• Il numero di giorni di ventilazione meccanica
• Il numero di giorni di terapia intensiva al giorno 28
• Il numero totale di giorni di somministrazione endovenosa di antibiotici anti-gram-negativi per paziente.
• Variazioni del punteggio di Infezione Polmonare Clinica (Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS)) alla TOC
• La recidiva clinica al giorno 28.
• La frequenza di mortalità per tutte le cause durante la terapia, ai giorni 15 e 28.
Altri obiettivi:
• Determinare che il dispositivo PPDS Clinical funziona come previsto.
Obiettivi di sicurezza:
• La frequenza di eventi avversi
• La progressione e frequenza di incidenza di scompenso d’organo
• La frequenza di mortalità per tutte le cause durante la terapia, ai giorni 15 e 28
Gli obiettivi microbiologici secondari includono:
• La frequenza di risposta microbiologica per patogeno alla visita TOC.
Per la lista completa si rimanda al protocollo.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and non-pregnant, non-lactating females, 18 years of age or
older. For females of child-bearing potential, one of the following
medically acceptable contraceptive methods must be used: or they agree to abstain from heterosexual intercourse while participating in the
study. One or more of these methods should be used during the study and continue for 30 days after completion of the antibiotic therapy.
a) Double-barrier methods of contraception (eg, condoms plus
spermicidal foam)
b) Intrauterine contraceptive device
c) Approved pharmaceutical contraceptive product (eg, birth control pills or patches, long-term injectable or implantable hormonal
contraceptive)
2. Intubated and mechanically-ventilated (patients who have had a tracheotomy may be considered as possible study participants as long as they are being mechanically ventilated)
3. Diagnosis of pneumonia defined as presence of a new or progressive infiltrate(s) on chest radiograph
4. Presence of Gram-negative organism(s) indicated by:
a) Gram-stain OR
b) Culture of pre-therapy respiratory specimen (eg, acceptable TA, BAL,
mini-BAL, PSB)
5. At least two of the following: signs of infection:
a) Fever, defined as an oral temperature of > 38.0°C (100.4°F) or a
tympanic/ rectal/core temperature > 38.5°C (101.3°F), or hypothermia, defined as a tympanic/rectal/core body temperature of < 35.0°C (95.0°F)
b) Leukocyte count greater than or equal to 10,000/mm3 or less than or equal to 4,500/mm3, or an immature neutrophil (band) count > 15%
regardless of the peripheral leukocyte count
c) New onset of purulent sputum or respiratory secretions, or a change in the character of sputum
6. Impaired oxygenation as demonstrated by the following:
a) A decrease in PaO2/FiO2 by at least 50 mm Hg compared to a PaO2/FiO2 value within the last 48 hours from enrollment OR
b) PaO2/FiO2 value of < 240 mm Hg (not including adult respiratory distress syndrome [ARDS] patients) (the PaO2/FiO2 value used should be the value used when the CPIS was calculated)
7. CPIS greater than or equal to 6, (Section 15.3)
8. At least two risk factors for MDR organisms (MDR organism: an
organism resistant to representative agents in two or more of the
following antibiotic classes - beta-lactams, including penicillins,
cephalosporins, and monobactams; carbapenems; fluoroquinolones; and
aminoglycosides):
a) Antimicrobial therapy in the preceding two weeks
b) Current hospitalization greater than or equal to 5 days
c) High frequency (> 10%) of antibiotic resistance in the community or in the specific hospital unit
d) Immunosuppressive disease and/or therapy
e) Presence of the risk factors for HCAP
• Hospitalization for two days or more in the preceding 90 days
• Residence in a nursing home or extended care facility
• Home infusion therapy (including antibiotics)
• Chronic dialysis within 30 days
• Home wound care
• Family member with multidrug-resistant pathogen
9. Be willing and able to give written informed consent. If the patient is unable to give written informed consent, the patient's legally authorized representative (LAR) may provide written consent as approved by the Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC). |
1. Pazienti di sesso maschile e donne non in gravidanza o che non allattano, con età pari o superiore a 18 anni. Donne potenzialmente fertili dovranno utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi accettabili dal punto di vista medico:
- astinenza da rapporti eterosessuali durante la partecipazione a questo studio;
- oppure, uno o più dei seguenti metodi dovranno essere utilizzati durante lo studio e per i 30 giorni successivi al completamento della terapia antibiotica:
a) Metodi contraccettivi di doppia barriera (es.: preservativo con spermicida)
b) contraccetivi intrauterini
c) farmaci contraccettivi approvati (es.: pillola anticoncezionale o cerotti contraccettivi, contraccettivi ormonali iniettabili a lungo termine o impiantabili)
2. Pazienti intubati e ventilati meccanicamente (pazienti che hanno subito una tracheotomia possono essere considerati potenziali partecipanti allo studio purché siano ventilati meccanicamente)
3. Diagnosi di polmonite definita come la presenza di infiltrato/i nuovo/i o progressivo/i evidenziato da radiografia del torace.
4. Presenza di organismi gram-negativi indicate da:
a) colorazione di Gram OPPURE
b) Campione di coltura respiratoria precedente alla terapia (es accettabile TA, BAL,mini-BAL, PSB)
5. Almeno due dei seguenti segni di infezione:
a) Febbre, definita come temperatura orale > 38° C (100.4 °F) o temperatura timpanica/rettale/interna > 38.5°C (101.3°F), o ipotermia definita come temperatura timpanica/rettale/interna < 35°C (95°F)
b) conta leucocitaria maggiore o uguale a 10.000/mm3 o minore od uguale a 4.500/mm3, o conta dei neutrofili immaturi (band) > 15% indipendentemente dalla conta dei leucociti periferici.
c) Nuova insorgenza di espettorato purulento o secrezioni respiratorie, od un cambiamento nel carattere dell’espettorato
6. Ossigenazione compromessa, dimostrata come:
a) una diminuzione di PaO2/FiO2 di almeno 50 mm Hg rispetto al valore di
PaO2/FiO2 entro le ultime 48 ore prima dell’arruolamento OPPURE
b) valore di PaO2/FiO2 < 240 mm Hg (non sono inclusi pazienti con sindrome da distress respiratorio dell’adulto [ARDS]) (il valore di PaO2/FiO2 utilizzato dovrebbe essere il valore utilizzato quando è stato calcolato il CPIS)
7. CPIS maggiore od uguale a 6, (Sezione 15.3)
8. Almeno due fattori di rischio per organismi MDR (organismo MDR: un organismo resistente ad agenti rappresentativi di due o più delle seguenti classi antibiotiche: beta-lattamici, incluse le penicilline, cefalosporine ed i monobattami; carbapenemi, fluorochinolone ed amminoglicosidi):
a) Terapia antimicrobica nelle due settimane precedenti
b) Attuale ospedalizzazione maggiore di od uguale a 5 giorni
c) Elevata frequenza (> 10%) di resistenza antibiotica nella comunità o nella specifica unità ospedaliera
d) Patologia e/o terapia immunosoppressiva
e) Presenza di fattori di rischio per HCAP
• Ospedalizzazione di due o più giorni nei precedenti 90 giorni
• Residenza in una casa di cura od in una struttura di assistenza estesa
• Terapia di infusione domiciliare (inclusi antibiotici)
• Dialisi cronica entro 30 giorni
• Assistenza domiciliare
• Familiare infetto da patogeni multiresistenti a farmaci.
9. Sia favorevole ed in grado di fornire consenso informato scritto. Se il paziente non è in grado di fornire il consenso informato, il rappresentante legalmente autorizzato del paziente (LAR) potrà fornire il consenso informato, secondo quanto approvato dal Comitato Etico (IRB/IEC, Institutional Review Board/Independent Ethics Committee).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. A history of hypersensitivity to amikacin or other aminoglyosides,
2. Has received antibiotic therapy for Gram-negative pneumonia for greater than 24 hours at the time of study drug administration. (There
should be as minimal a time delay as possible between randomization
and first dose of study drug but up to 24 hours will be acceptable.
However, sites should still take into account that patients cannot receive more than 24 hours of prior antibiotic therapy for the current episode of Gram-negative pneumonia up to the time of study drug administration
[not to the time of randomization]).
Exceptions: Systemic antibiotic therapy for more than 24 hours in the 48 hours prior to enrollment is permitted in case the infection is caused by microbiologically-confirmed pathogens that are resistant to the
antimicrobial agent used to treat the current episode of Gram-negative
pneumonia.
3. Has primary lung cancer (including patients with small cell lung carcinoma/non-small cell lung carcinoma and patients with unknown histology) or another malignancy metastatic to the lungs or other known endobronchial obstructions. Exception: Note that patients with complete
resection of non-small cell lung carcinoma are eligible for the study.
4. Known or suspected active tuberculosis, cystic fibrosis, human
immunodeficiency virus (HIV) infection with CD 4 count < 200 cell/mm3
(HIV testing is not required as part of this protocol), or invasive fungal infection of the lung, lung abscess, or empyema.
5. Known or suspected bacteremia secondary to Staphylococcus aureus
6. Known or suspected neuromuscular disorders such as myasthenia gravis or parkinsonism
7. Has had a stroke within five days. Additionally, patients with stroke should not be enrolled if at least one or both of the following apply:
a) There is an increased risk of fatal brain edema as indicated by a history of hypertension or heart failure, major early computed
tomography (CT) hypodensity exceeding 50% of the middle cerebral artery territory, and/or involvement of additional vascular territories.
b) There is indication for deterioration based on comparison of patient's neurological condition within six hours of planned study drug dosing and
patient's neurological condition two days before, judged by applying the National Institute of Health (NIH) Stoke Scale (Section 15.4).
8. A positive urine and /or serum beta-human chorionic gonadotropin (B-hCG) pregnancy test
9. Burns greater than 40% of total body surface area
10. Patients with a serum creatinine > 2 mg/dL (177 μmol/L)
Exception: Patients with a serum creatinine > 2 mg/dL (177 μmol/L) and being treated with continuous renal replacement therapy
(continuous veno-venous hemofiltration [CVVH] and continuous venovenous hemofiltration with dialysis [CVVH-D]) or daily hemodialysis will
receive the aerosol study drug treatment (Section 8.4.6.1).
11. Neutropenia (Screening absolute neutrophil count [ANC] < 103 neutrophils/mm3)
12. Has been on mechanical ventilation for > 28 days (ie, current event should not be more than 28 continuous days). A patient is not considered extubated if extubation lasts less than 24 hours.
13. Is participating in or has participated in other investigational
interventional studies within the previous 28 days
14. The risk of rapidly fatal illness and death within 72 hours, or any
concomitant conditions not related to VAP that, in the opinion of the investigator, precludes completion of study evaluations and the course of therapy.
15. Stem cell transplantation
16. Patients with documented Legionella infection (Legionella
pneumonia)
17. Has an APACHE II score < 10
18. Previous assignment to treatment during this study
19. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the
investigational site) |
1. Storia di ipersensibilità all’amikacina o ad altri aminoglicosidi
2. Pazienti che al momento della somministrazione del farmaco sperimentale abbiano ricevuto una terapia antibiotica contro la polmonite da gram-negativi per più di 24 ore. (Deve esistere il minor lasso di tempo possibile tra la randomizzazione e la prima dose di farmaco sperimentale ma 24 ore sono accettabili. Comunque, i centri devono tenere in considerazione che i pazienti non possono aver ricevuto più di 24 ore di precedente terapia antibiotica per il presente episodio di polmonite da gram-negativi fino al momento della somministrazione del farmaco sperimentale [non al momento della randomizzazione]).
Eccezioni: La terapia antibiotica sistemica per più di 24 ore nelle 48 ore precedenti all’arruolamento è permessa nel caso in cui l’infezione sia causata da patogeni microbiologicamente confermati come resistenti all’agente antimicrobico utilizzato per trattare il presente episodio di polmonite da gram-negativi.
3. Pazienti con cancro primario ai polmoni (inclusi pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule/non a piccole cellule e pazienti con istologia ignota) o altre neoplasie maligne con metastasi ai polmoni od altre ostruzioni endobronchiali note. Eccezione: si specifica che i pazienti con resezione completa di carcinoma polmonare non a piccole cellule sono eleggibili per questo studio.
4. Presenza nota o sospetta di tubercolosi attiva, fibrosi cistica, virus dell’immunodeficienza umana acquisita (HIV) con conta dei CD4 < 200 cellule/mm3 (il test dell’HIV non è richiesto come parte del presente protocollo), od infezioni fungine dei polmoni invasive, ascesso polmonare od enfisema.
5. Presenza nota o sospetta di batteriemia secondaria a Staphylococcus aureus.
6. Presenza nota o sospetta di patologie neuromuscolari come miastenia grave o parkinsonismo
7. Pazienti che hanno avuto un ictus nei 5 giorni precedenti. Inoltre, pazienti con ictus non devono essere arruolati se se sussistono almeno una od entrambi delle seguenti condizioni:
a) Aumento del rischio di un edema cerebrale fatale indicato da una storia di ipertensione o scompenso cardiaco, grave ipodensità precoce alla TAC che supera il 50% del territorio arterioso cerebrale centrale, e/o coinvolgimento di ulteriori territori vascolari.
b) Indicatività di deterioramento basata sul confronto delle condizioni neurologiche del paziente nelle sei ore precedenti alla somministrazione pianificata di farmaco sperimentale e le condizioni neurologiche del paziente nei due giorni precedenti, valutata applicando la Stroke Scale del
National Institute of Health (NIH) (Sezione 15.4).
8. Test di gravidanza positivo: test delle urine e/o della gonadotropina corionica umana beta sierica (B-hCG)
9. Ustioni su più del 40% della superficie corporea totale
10. Pazienti con creatinina sierica > 2 mg/dL (177 μmol/L)
Eccezione: pazienti con creatinina sierica > 2 mg/dL (177 μmol/L)
e trattati con terapia renale sostitutiva continua (emofiltrazione veno venosa continua [CVVH] ed emofiltrazione veno venosa continua con dialisi [CVVH-D]) od emodialisi giornaliera riceveranno il farmaco in studio per aerosol (Sezione 8.4.6.1)
11. Neutropenia (contra neutrofilica assoluta [ANC] < 103 neutrofili/mm3)
12. Pazienti in ventilazione meccanica da più di 28 giorni (cioè il presente evento non deve perdurare da più di 28 giorni). Un paziente non si considera estubato se la rimozione dell’intubazione dura meno di 24 ore.
13. Sta partecipando o ha partecipato ad alter sperimentazioni cliniche interventistiche nei 28 giorni precedenti.
14. Rischio di una malattia rapidamente fatale e morte entro 72 ore, o qualsiasi condizione concomitante non correlate a VAP che, secondo il parere dello sperimentatore, può impedire il completamento delle valutazioni dello studio ed il corso della terapia.
15. Trapianto di cellule staminali
16. Pazienti con documentata infezione da Legionella (Legionella pneumonia)
17. Ha un punteggio APACHE II < 10
18. Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio
19. Stretta affiliazione al centro sperimentale; ad esempio, un parente stretto dello sperimentatore, un dipendente (ad es. un impiegato od uno studente del centro sperimentale
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy variable will be the clinical response at the Test-of-Cure (TOC) visit in the modified Intent-to-Treat (ie, ITT population plus a pre-therapy culture positive for a respiratory tract pathogen) population. |
| La variabile di efficacia primaria sarà la risposta clinica alla Visita del Test della Cura (TOC) nell’Intent to Treat modificato (cioè popolazione ITT più popolazione positiva per una coltura di patogeni del tratto respiratorio pre-terapia.) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
1. the number of days on mechanical ventilation through the day 28 visit
2. the number of ICU days at day 28 visit
3. the total number of days of Gram-negative IV antibiotics per patient
4. change in CPIS from the first day of study drug to TOC
5. Number of Hospital days at the day 28 visit
6. Clinical relapse rates at the day 28 visit
The safety endpoints are to compare (BAY 41-6551 vs placebo) as measured by:
1. The frequency of AEs
2. The progression and incidence rates of organ failure
3. The all cause mortality rate during therapy, at Day 15 and at Day 28 |
Endpoint secondari di efficacia:
1. il numero di giorni in ventilazione meccanica fino alla visita al giorno 28
2. il numero di giorni di terapia intensive alla visita al giorno 28
3. il numero totale di giorni di antibiotici endovena contro gram negativi per paziente
4. cambiamento di CPIS dal primo giorno di somministrazione del farmaco dello studio alla visita TOC
5. il numero di giorni di ospedale alla visita al giorno 28
6. la frequenza della recidiva clinica alla visita al giorno 28
Gli endpoint di sicurezza confronteranno (BAY 41-6551 contro il placebo) rispetto a:
1. frequenza di eventi avversi
2. la progressione e la frequenza di incidenza di scompenso d’organo
3. la frequenza dellla mortalità per tutte le cause durante la terapia, al giorno 15 ed al giorno 28
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary efficacy endpoints:
1-3: days 1-28.
4: TOC visit
Safety endpoints:
1, 2: throughout the study
3: days 15 and at Day 28 |
Endpoint secondari di efficacia:
1-3: giorni 1-28.
4: visita TOC
Endpoint di sicurezza:
1, 2: durante l’intero studio
3: giorno 15 e giorno 28
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Russian Federation |
| Spain |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as clean database |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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