E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Smouldering Systemic or Indolent Systemic Mastocytosis with handicaps |
Mastocitosis sistémica agresiva o indolente documentada |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Systemic Mastocytosis |
Mastocitosis Sistémica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10026891 |
E.1.2 | Term | Mastocytosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to compare the safety and efficacy of masitinib to placebo in patients with documented Smouldering or Indolent Systemic mastocytosis with severe handicap.
Primary endpoint:
- Cumulative response by patient*handicap |
El objetivo es comparar la seguridad y la eficacia de masitinib frente a placebo en pacientes con mastocitosis sistémica agresiva o indolente documentada (el reclutamiento de los pacientes con mastocitosis cutánea se ha interrumpido siguiendo la versión 6.0 del protocolo ) con discapacidad grave en lo que respecta a loscriterios de valoración descritos en el protocolo |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Cumulative response on pruritus among patients with the handicap at Baseline
- Cumulative response on OPA score among patients with ?severe? or ?intolerable? handicap at Baseline
- Quality of Life (QoL) : QLQ-C30 global score, functional scores and symptom scores at each visit
- AFIRMM questionnaire :
? global score
? for each of the 52 items : cumulative response among patients with ?severe? or ?intolerable? handicap at Baseline
- Cumulative response on micturitions among patients with the handicap at Baseline
- Cumulative response on stools among patients with the handicap at Baseline
- Urticaria Pigmentosa (UP) evaluation at week 12, 24 and then every 12 weeks
Safety profile of masitinib: Occurrence of Adverse Events, vital signs, EKG, Chest X-Ray, cardiac ultrasonography and biological parameters. |
Criterios secundarios de valoración:
- Respuesta acumulada en lo que respecta al prurito entre los pacientes con discapacidad en el periodo basal
- Respuesta acumulada en la puntuación OPA entre los pacientes con discapacidad "grave" o "intolerable" en el periodo basal
- Calidad de vida (QoL): Puntuación total del QLQ-C30, puntuación global y de los síntomas en todas las visitas
- Cuestionario AFIRMM:
? Puntuación global
? Para cada uno de los 52 ítems: respuesta acumulada entre los pacientes con discapacidad "grave" o "intolerable" en el periodo basal
- Respuesta acumulada en lo que respecta a la micción en los pacientes con discapacidad en el periodo basal
- Respuesta acumulada en lo que respecta a las deposiciones entre los pacientes con discapacidad en el periodo basal
- Evaluación de la urticaria pigmentosa (UP) en las semanas 12 y 24 y después cada 12 semanas |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
As part of the international study, French patients enrolled in this study, will enter a specific cardiac surveillance in order to study potential effect of masitinib on myocardial contractibility. Echocardiogram will be performed for assessing myocardial contractibility features and especially the Left Ventricular Ejection Fraction. The objective of this sub study is to demonstrate to good cardiac safety profile of masitinib vs. placebo. |
Como parte del estudio internacional, los pacientes franceses incluidos en este estudio entrará en vigilancia específica cardiaca para estudiar el efecto potencial en contractilidad miocárdica. El ecocardiograma a cabo para evaluar las características de la contractilidad miocárdica y sobre todo la Fracción de Eyección Ventricular Izquierda. El objetivo de este sub estudio es demostrar un buen perfil de seguridad cardiaca de masitinib frente a placebo. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient with one of the following documented mastocytosis as per WHO classification:
Smouldering Systemic Mastocytosis
Indolent Systemic Mastocytosis
2. Patient with documented mastocytosis and evaluable disease based upon histological criteria: typical
infiltrates of mast cells in a multifocal or diffuse pattern in skin and/or bone marrow biopsy
3. Patient with documented treatment failure of his/her handicap(s) with at least one of the following therapy
used at optimized dose (refer to table 2):
Anti H1
Anti H2
Proton pump inhibitor
Osteoclast inhibitor
Cromoglycate Sodium
Antileukotriene
4. Handicapped status defined as at least two of the following handicaps, including at least one among pruritus,
flushes, depression and fatigue:
Pruritus score ? 9
Number of flushes per week ? 8
Hamilton rating scale for depression(HAMD-17) score ? 19
Number of stools per day ? 4
Number of micturition per day ? 8
Fatigue Impact Scale total score (asthenia) ? 75 |
Criterios de inclusión:
1. Pacientes con una de las siguientes mastocitosis documentadas según la clasificación de la OMS:
Mastocitosis sistémica tipo Smouldering
Mastocitosis sistémica indolente
2. Pacientes con mastocitosis documentada y enfermedad evaluable en base a criterios histológicos: infiltrados típicos de mastocitos de forma multifocal o difusa en biopsia cutánea y/o de médula ósea.
3. Pacientes con fracaso documentado al tratamiento para su discapacidad con al menos uno de los siguientes tratamientos usados para optimizar la dosis (consulte la tabla 2):
Anti H1
Anti H2
Inhibidor de la bomba de protones
Inhibidor de los osteoclastos
Cromoglicato de sodio
Antileucotrienos
4. El estado de discapacidad se define como por lo menos dos de los siguientes; incluyendo por lo menos uno de estos: prurito, rubores, depresión y fatiga:
Puntuación del prurito ≥9
Número de rubores por semana ≥8
Puntuación en la escala de la depresión de Hamilton (HAMD-17) ≥19
Número de deposiciones al día ≥4
Número de micciones al día ≥8
Puntuación total en la escala de impacto de la fatiga (astenia) ≥75
5. Respuesta acumulada en la puntuación OPA > 2 (discapacidad de moderada a intolerable)
6. ECOG ≤2
7. Pacientes con funciones orgánicas adecuadas:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥2,0 x 109/l
Hemoglobina ≥10 g/dl
Plaquetas (PTL) ≥ 100 x 109/l
AST/ALT ≤3 x LSN (≤5 x LSN en caso de afectación mastocitaria hepática)
Bilirrubina ≤1,5 x LSN
Aclaramiento de creatina >60 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault)
Albúmina >1 x LIN
Proteinuria <30 mg/dl en la tira reactiva, si la proteinuria ≥1+ en la tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser <1,5 g/24 horas
8. Pacientes varones o mujeres entre 18 y 75 años, peso >50 kg e IMC entre 18 y 35 kg/m².
9. Pacientes mujeres en edad fértil (incluidas en el estudio después de un periodo menstrual y que tienen una prueba de embarazo negativa) que se comprometan a usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos (uno para la paciente y otro para su pareja) aceptables desde el punto de vista médico durante el estudio y durante 3 meses después de la última toma de tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:
• Colocación documentada de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU) y el uso de un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida).
• Ligadura de trompas documentada (esterilización femenina). Además, se debe usar un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida)
• Método de doble barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical) con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida,
• Cualquier otro método anticonceptivo con un índice de fracaso documentado de <1 % por año,
• Abstinencia
10. Los pacientes hombres deben utilizar métodos anticonceptivos aceptables desde el punto de vista médico, si su pareja está embarazada, desde el momento de la primera administración del medicamento del estudio hasta tres meses después de la administración de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos aceptables incluyen: detallados en protocolo
11. Pacientes capaces y dispuestos a cumplir con las visitas del estudio según el protocolo.
12. Los pacientes deben entender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito en la visita de selección antes de llevar a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo.
13. Los pacientes deben comprender la tarjeta del paciente y seguir los procedimientos de la tarjeta del paciente en caso de signos o síntomas de neutropenia grave o toxicidad cutánea grave durante los 2 primeros meses de tratamiento.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria:
1. Patient with one of the following mastocytosis:
Cutaneous Mastocytosis
Not documented Smouldering Systemic Mastocytosis or Indolent Systemic Mastocytosis
Systemic Mastocytosis with an Associated clonal Hematologic Non Mast cell lineage Disease (SM-AHNMD)
Mast cell leukaemia (MCL)
Aggressive systemic mastocytosis (ASM)
2. Previous treatment with any Tyrosine Kinase Inhibitor
3. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification
Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block)
Syncope without known aetiology within 3 months
Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension
4. Patient who had major surgery within 2 weeks prior to screening visit
5. Vulnerable population defined as:
Life expectancy < 6 months
Patient with < 5 years free of malignancy, except treated basal cell skin cancer or cervical carcinoma in situ
Patient with any severe and/or uncontrolled medical condition
Patient with known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV) infection
6. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent, or institutionalized by court decision
7. Patient with any condition that the physician judges could be detrimental to subjects participating in this study; including any clinically important deviations from normal clinical laboratory values or concurrent medical events
Previous treatment
8. Change in the symptomatic treatment of mastocytosis or administration of any new treatment of mastocytosis within 4 weeks prior to baseline
9. Treatment with any investigational agent within 4 weeks prior to baseline
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Criterios de exclusión:
1. Pacientes con una de las siguientes mastocitosis:
Mastocitosis cutánea
Mastocitosis sistémica tipo Smouldering o indolente sistémica no documentada
Mastocitosis sistémica asociada a enfermedad clonal hematológica de células no
mastocíticas (MS-AHNM)
Leucemia de mastocitos (MCL)
Mastocitosis agresiva sistémica (MAS)
2. Tratamiento previo con algún inhibidor de tirosina quinasa
3. Pacientes con trastornos cardíacos definidos por al menos una de las siguientes condiciones:
Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (menos de 6 meses) de:
- Síndrome coronario agudo
- Insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV de la clasificación de la NYHA)
- Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular continua, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada)
Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la clasificación de la NYHA
Pacientes con trastornos graves de la conducción que no se corrijan mediante estimulación continua (bloqueo aurículoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular)
Síncope sin etiología conocida en 3 meses
Hipertensión grave no controlada, según el criterio del investigador, o hipertensión sintomática
4. Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor en las 2 semanas previas a la visita de selección
5. Grupos de población vulnerables definidos como:
Pacientes con esperanza de vida <6 meses
Pacientes con <5 años sin neoplasia maligna, con excepción del carcinoma de células basales o carcinoma cervical in situ tratados
Pacientes con una afección médica grave y/o no controlada
Pacientes con un diagnóstico conocido de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
6. Paciente con antecedentes de falta de cumplimiento o antecedentes de abuso drogas/alcohol, consumo excesivo de bebidas alcohólicas que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio o enfermedad psiquiátrica actual o pasada que pudiera interferir con la capacidad de cumplir con el protocolo del estudio, de dar su consentimiento informado o ser institucionalizado por decisión judicial
7. Pacientes cuya participación en el estudio pueda ser considerada perjudicial por el médico, debido a que padecen una afección,, incluyendo cualquier desviación clínicamente importante de los valores analíticos o acontecimientos médicos concurrentes
Tratamiento previo
8. Cambio en el tratamiento sintomático de la mastocitosis o administración de cualquier tratamiento nuevo en las 4 semanas previas a la visita basal
9. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la visita basal
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary variable:
Cumulative response by patient*handicap
For all the patients, the response at each study visit (5 visits from week 8 to week 24) will be calculated on each handicap present at Baseline (among pruritus, flushes, Hamilton and FIS) as defined above. If data are not available for assessment at a visit because a patient left the study prematurely or had no measurement at the visit, missing data will be considered as failure (missing = failure as primary analysis).
Week 4 is not considered for the calculation of this response as :
-All patients take anti-histamines between Baseline and week 4 even if they didn?t take such treatment before study entry
-Based on phase II studies, first month of treatment is under efficient
So, from 5 to 20 responses will be calculated by patient : 5 if the patients presents only 1 handicap at Baseline corresponding to the 5 visits and 20 if the patients presents the 4 handicaps at Baseline corresponding to the 4 handicaps * the 5 visits.
Sensitivity analysis: same analysis but with Last Observation Carried Forward (LOCF) then with Observed Cases (data remain missing) instead of missing = failure if data are not available for assessment at a visit because a patient left the study prematurely or had no measurement at the visit. |
- Respuesta acumulada por paciente*discapacidad
Para todos los pacientes, la respuesta en cada visita al centro (5 visitas desde la semana 8 a la 24 (se calculará en cada discapacidad pendiente en la referencia (entre el prurito, sofocos, Hamilton y FIS) como se ha definido anteriormente. Si no hay datos disponibles para la evaluación en una visita porque el paciente abandonó el estudio antes de tiempo o no tuvo ninguna medición en la visita, los datos omitidos se considerarán como insuficiencia (omitido = insuficiencia como análisis primario).
La semana 4 no se considera para el cálculo de esta respuesta como:
- Todos los pacientes toman antihistamínicos entre la referencia y la semana 4 aunque no lo hayan hecho con anterioridad a la entrada en el estudio
- Basándose en los estudios de la fase II, el primer mes de tratamiento es menos eficiente
De esta manera, se calcularán de 5 a 20 respuestas por paciente: 5 si los pacientes presentan solo una discapacidad en la referencia correspondiente a las 5 visitas y 20 si los pacientes presentan 4 discapacidades en la referencia correspondiente a las 4 discapacidades * las 5 visitas.
Análisis de sensibilidad: el mismo análisis pero con la última observación realizada (LOCF) y después con Casos Observados (datos aún ausentes) en lugar de omitido=insuficiencia si no hay datos disponibles para la evaluación en cualquier visita porque el paciente abandonó el estudio antes de tiempo o no tuvo ninguna medición en la visita.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall duration of treatment |
Durante todo el tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Cumulative response on pruritus among patients with the handicap at Baseline
- Cumulative response on OPA score among patients with ?severe? or ?intolerable? handicap at Baseline
- Quality of Life (QoL) : QLQ-C30 global score, functional scores and symptom scores at each visit
- AFIRMM questionnaire :
? global score
? for each of the 52 items : cumulative response among patients with ?severe? or ?intolerable? handicap at Baseline
- Cumulative response on micturitions among patients with the handicap at Baseline
- Cumulative response on stools among patients with the handicap at Baseline
- Urticaria Pigmentosa (UP) evaluation at week 12, 24 and then every 12 weeks |
Criterios secundarios de valoración:
- Respuesta acumulada en lo que respecta al prurito entre los pacientes con discapacidad en el periodo basal
- Respuesta acumulada en la puntuación OPA entre los pacientes con discapacidad "grave" o "intolerable" en el periodo basal
- Calidad de vida (QoL): Puntuación total del QLQ-C30, puntuación global y de los síntomas en todas las visitas
- Cuestionario AFIRMM:
? Puntuación global
? Para cada uno de los 52 ítems: respuesta acumulada entre los pacientes con discapacidad "grave" o "intolerable" en el periodo basal
- Respuesta acumulada en lo que respecta a la micción en los pacientes con discapacidad en el periodo basal
- Respuesta acumulada en lo que respecta a las deposiciones entre los pacientes con discapacidad en el periodo basal
- Evaluación de la urticaria pigmentosa (UP) en las semanas 12 y 24 y después cada 12 semanas |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
treatment period: 24 weeks |
Periodo de tratamiento: 24 semanas |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Bulgaria |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Italy |
Latvia |
Mexico |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of the trial is defined as last visit of the last patient at week 24.
Possible extension visits will not be taken in consideration for end of trial definition. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |