| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastro-intestinal stromal tumour (GIST) |
| Στρωματικός όγκος γαστρεντερικού (GIST) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastro-intestinal stromal tumour (GIST) |
| Στρωματικός όγκος γαστρεντερικού (GIST) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051066 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective is to compare the safety and efficacy of masitinib at 6 or 7.5 mg/kg/day to imatinib at 400 or 600 mg, in patients with gastro-intestinal stromal tumour in first line medical treatment.
Primary objective is to demonstrate non-inferiority of masitinib over imatinib on Progression Free Survival. |
Ο στόχος είναι η σύγκριση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της μασιτινίμπης σε δοσολογία των 6 mg/kg/ημέρα ή 7,5 mg/kg/ημέρα με την ιματινίμπη σε δοσολογία των 400 ή 600 mg, σε ασθενείς με στρωματικό όγκο του γαστρεντερικού σε φαρμακευτική αγωγή πρώτης γραμμής.
Ο πρωτεύων στόχος είναι η επίδειξη μη-κατωτερότητας της μασιτινίμπης σε σχέση με την ιματινίμπη όσον αφορά την Επιβίωση χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (PFS). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are:
• To demonstrate superiority of masitinib over imatinib on Overall Survival.
• To demonstrate superiority of masitinib over imatinib on Overall Survival on the population of patients with mutation on c-kit Exon 11
• To select the most appropriate dose between 6 mg/kg/day and 7.5 mg/kg/day
|
Οι δευτερεύοντες στόχοι είναι:
• Η απόδειξη της ανωτερότητας της μασιτινίμπης σε σχέση με την ιματινίμπη όσον αφορά τη Συνολική Επιβίωση.
• Η επίδειξη της ανωτερότητας της μασιτινίμπης σε σχέση με την ιματινίμπη όσον αφορά τη Συνολική Επιβίωση στον πληθυσμό ασθενών με μετάλλαξη του c-kit Exon 11
• Η επιλογή της πιο κατάλληλης δόσης μεταξύ 6 mg/kg/ημέρα και 7,5 mg/kg/ημέρα
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically proven, metastatic or locally advanced non resectable, or recurrent post surgery GIST
2. Naïve patient or patient previously treated with imatinib as neoadjuvant/adjuvant who relapsed after imatinib discontinuation
3. Measurable tumour lesions with longest diameter ≥ 20 mm using conventional techniques or ≥ 10 mm with spiral CT scan according RECIST criteria
4. C-Kit (CD117) positive tumours detected by immuno-histochemically or PDGFR positive if c-kit negative
5. ECOG < 1
6. Patient with adequate organ function:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
• Haemoglobin ≥ 10 g/dL
• Platelets (PTL) ≥ 75 x 109/L
• AST/ALT ≤ 3x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastases)
• Gamma GT ≤ 2.5 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastases)
• Bilirubin ≤ 1.5x ULN (≤ 3 x ULN in case of liver metastases)
• Normal Creatinine or if abnormal creatinine, Creatinine clearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula)
• Albumin > 1 x LLN
• Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick; in case of proteinuria ≥ 30 mg/dL, 24 hours proteinuria must be ≤ 1.5g
7. Patient with life expectancy > 3 months
8. Men or women, age ≥18 years
9. Men and women of childbearing potential must agree to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake. Female patient of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and baseline.
10. Patient should be able and willing to comply with study procedures as per protocol.
11. Patient should be able to understand, sign, and date the written voluntary informed consent form at screening visit prior to any protocol-specific procedures. If the patient is deemed by the treating physician to be cognitively impaired or questionably impaired in such a way that the ability of the patient to give informed consent is questionable, the designated legal guardian must sign the informed consent.
12. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures, in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe cutaneous toxicity, during the first 2 months of treatment.
13. Patient weight > 40 kg and BMI > 18 kg/m²
|
1. Ιστολογικά αποδεδειγμένος, μεταστατικός ή τοπικά εκτεταμένος, ανεγχείρητος ή υποτροπιάζων μετεγχειρητικά στρωματικός όγκος του γαστρεντερικού (GIST)
2. Ασθενής που δεν έχει λάβει προηγουμένως ιματινίμπη ή ασθενής που έχει λάβει προηγουμένως ιματινίμπη στο πλαίσιο θεραπείας με νεοανοσοενισχυτικά/ανοσοενισχυτικά, ο οποίος υποτροπίασε μετά τη διακοπή της θεραπείας με ιματινίμπη
3. Μετρήσιμες καρκινικές αλλοιώσεις με μέγιστη διάμετρο ≥ 20 mm με χρήση συμβατικών τεχνικών ή ≥ 10 mm με ελικοειδή αξονική τομογραφία σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST
4. Όγκοι με θετική διάγνωση c-Kit (CD117), ο οποίος έχει εντοπιστεί με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους ή θετική διάγνωση PDGFR σε περίπτωση αρνητικής διάγνωσης c-kit
5. Κατάσταση ECOG < 1
6. Ασθενής με επαρκή λειτουργία οργάνων
• Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Αιμοσφαιρίνη ≥ 10 g/dL
• Αιμοπετάλια (PTL) ≥ 75x 109/L
• AST/ALT ≤ 3 x ΑΦΤ (≤ 5 x ΑΦΤ σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• γ -GT ≤ 2,5 x ΑΦΤ (≤ 5 x ΑΦΤ σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• Χολερυθρίνη ≤ 1,5 x ΑΦΤ (≤ 3 x ΑΦΤ σε περίπτωση ηπατικών μεταστάσεων)
• Φυσιολογική τιμή κρεατινίνης ή, σε μη φυσιολογική τιμή κρεατινίνης, κάθαρση κρεατινίνης 50 mL/min (τύπος Cockcroft & Gault)
• Λευκωματίνη > 1 x ΚΦΤ
• Πρωτεϊνουρία < 30 mg/dL (1+) στην ταινία εμβάπτισης. Σε περίπτωση πρωτεϊνουρίας ≥ 30 mg/dL, η 24ωρη πρωτεϊνουρία πρέπει να είναι ≤ 1,5g
7. Ασθενής με προσδόκιμο ζωής > 3 μηνών
8. Άνδρες ή γυναίκες, ηλικίας ≥ 18 ετών
9. Οι άνδρες ή γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να συμφωνήσουν να χρησιμοποιούν δύο μεθόδους (μία για τον ασθενή και μία για τον ερωτικό σύντροφο) ιατρικώς αποδεκτών μορφών αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της μελέτης και για 3 μήνες μετά τη λήψη της τελευταίας θεραπείας. Τα αποτελέσματα των τεστ κυήσεως για τις γυναίκες ασθενείς πρέπει να είναι αρνητικά κατά το στάδιο της διαλογής και κατά την έναρξη της θεραπείας.
10. Ο ασθενής πρέπει να είναι ικανός και πρόθυμος να συμμορφωθεί με τις διαδικασίες της μελέτης βάσει του πρωτοκόλλου.
11. Ο ασθενής πρέπει να μπορεί να κατανοήσει, να υπογράψει και να χρονολογήσει το έντυπο εκούσιας συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης κατά την επίσκεψη διαλογής, πριν από οποιεσδήποτε διαδικασίες σχετικές με το πρωτόκολλο. Αν ο ασθενής θεωρηθεί από το θεράποντα ιατρό ως πάσχων από γνωστική έκπτωση ή αν η γνωστική του έκπτωση είναι αμφιλεγόμενη, με τρόπο που η ικανότητά του να δώσει συγκατάθεσή κατόπιν ενημέρωσης είναι αμφιλεγόμενη, ο εξουσιοδοτημένος νόμιμος επίτροπός του πρέπει να υπογράψει τη συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης.
12. Ο ασθενής πρέπει να μπορεί να κατανοήσει την Kάρτα Aσθενούς και να ακολουθήσει τις διαδικασίες που προβλέπονται σε περίπτωση ενδείξεων ή συμπτωμάτων οξείας ουδετεροπενίας ή οξείας δερματικής τοξικότητας, κατά τους 2 πρώτους μήνες της θεραπείας.
13. Ασθενής με βάρος > 40 kg και ΔΜΣ > 18 kg/m² |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient previously treated by tyrosine kinase inhibitors except imatinib in case of inclusion criteria 2
2. Patient treated for a cancer other than GIST within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ
3. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis
4. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions:
• Patient with recent cardiac history (within 6 months) of:
- Acute coronary syndrome
- Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification)
- Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death)
• Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification.
• Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block).
• Syncope without known aetiology within 3 months.
• Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension.
5. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent
6. Patient with any condition that the physician judges as detrimental to subjects participating in this study, including any clinically important deviations from normal clinical laboratory values or concurrent medical events
Wash out
1. Treatment with any investigational agent within 4 weeks prior baseline
2. Treatment by imatinib as neoadjuvant/adjuvant therapy within 4 weeks prior baseline
|
1. Ασθενής που έχει λάβει προηγουμένως αναστολείς τυροσινικής κινάσης εκτός από ιματινίμπη στην περίπτωση του 2ου κριτηρίου ένταξης
2. Ασθενής με άλλες κακοήθειες εκτός του όγκου GIST, για τις οποίες του χορηγήθηκε θεραπεία εντός 5 ετών πριν από την ένταξή του στη μελέτη, με εξαίρεση το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα ή τον in situ καρκίνο του τραχήλου της μήτρας
3. Ασθενής με ενεργές μεταστάσεις κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) ή με ιστορικό μετάστασης ΚΝΣ
4. Ασθενής με καρδιακές διαταραχές, οριζόμενες από τουλάχιστον μία από τις ακόλουθες καταστάσεις:
• Ασθενής με πρόσφατο καρδιακό ιστορικό (εντός 6 μηνών):
- Οξέος στεφανιαίου συνδρόμου
- Οξείας καρδιακής ανεπάρκειας (τάξης III ή IV σύμφωνα με την κατάταξη NYHA)
- Σοβαρής κοιλιακής αρρυθμίας (συνεχούς κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής, ανάνηψης από αιφνίδιο θάνατο)
• Ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια τάξης III ή IV σύμφωνα με την κατάταξη NYHA.
• Ασθενής με σοβαρές διαταραχές αγωγιμότητας, οι οποίες δεν αποτρέπονται με μόνιμη βηματοδότηση (κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου και 3ου βαθμού, φλεβοκομβικός αποκλεισμός).
• Συγκοπή χωρίς γνωστή αιτιολογία εντός 3 μηνών.
• Μη ελεγχόμενη οξεία υπέρταση, σύμφωνα με την κρίση του ερευνητή, ή συμπτωματική υπέρταση.
5. Ασθενής με ιστορικό ελλιπούς συμμόρφωσης ή ιστορικό κατάχρησης ναρκωτικών/αλκοόλ, ή υπερβολικής κατανάλωσης οινοπνευματωδών ποτών, τα οποία δύνανται να επηρεάσουν την ικανότητα συμμόρφωσής του με το πρωτόκολλο μελέτης, ή ασθενής με τρέχουσα ή προηγούμενη ψυχιατρική πάθηση, η οποία θα μπορούσε να επηρεάσει την ικανότητα συμμόρφωσής του με το πρωτόκολλο της μελέτης ή την παροχή συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης
6. Ασθενής με οποιαδήποτε πάθηση η οποία δύναται, σύμφωνα με την κρίση του ιατρού, να αποβεί επιβλαβής για τους συμμετέχοντες στην παρούσα μελέτη, συμπεριλαμβανομένων όλων των κλινικά σημαντικών αποκλίσεων από τις φυσιολογικές κλινικές εργαστηριακές αξίες ή ταυτόχρονων ιατρικών συμβάντων
Περίοδος Έκπλυσης
1. Θεραπεία με οποιονδήποτε ερευνητικό παράγοντα, εντός 4 εβδομάδων πριν από την έναρξη
2. Θεραπεία με ιματινίμπη στο πλαίσιο θεραπείας με νεοανοσοενισχυτικά/ανοσοενισχυτικά, εντός 4 εβδομάδων πριν από την έναρξη
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Progression Free Survival (PFS) according to central review |
| Συνολική Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) σύμφωνα με τον κεντρικό έλεγχο |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| • Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from the date of randomisation to the date of death during study or progression assessed by CT scan according to RECIST 1.1 and based on central review. |
| • Η Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) ορίζεται ως η χρονική περίοδος από την ημερομηνία της τυχαιοποίησης έως την ημερομηνία θανάτου κατά τη διάρκεια της μελέτης ή της εξέλιξης όπως αξιολογείται μέσω αξονικής τομογραφίας σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST 1.1 και με βάση τον κεντρικό έλεγχο. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Tumour assessment:
o Overall PFS according to local review
o PFS rate every 12 weeks according to central review and local review
o Overall Survival (OS)
o Survival rate every 12 weeks
o Overall Time to progression (TTP)
o TTP rate every 12 weeks according to central review and local review
o Overall Time to Treatment Failure (TTF)
o TTF rate every 12 weeks
o Response rate (CR + PR) disease control rate (CR + PR + SD) every 12 weeks
o Best response
• Association between PFS, OS, TTP, TTF, response and the phenotype of mutations on KIT/PDGFR
• Quality of life assessment:
o Quality of Life according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire every 12 weeks
o ECOG Performance Status every 12 weeks
• Safety
o Safety profile using the NCI CTC v4.0 classification |
• Αξιολόγηση όγκου
o Συνολική PFS σύμφωνα με τον τοπικό έλεγχο
o Ποσοστό PFS κάθε 12 εβδομάδες σύμφωνα με τον κεντρικό και τον τοπικό έλεγχο
o Συνολική Επιβίωση (OS)
o Ποσοστό Επιβίωσης κάθε 12 εβδομάδες
o Συνολικός Χρόνος έως την εξέλιξη (TTP)
o Ποσοστό TTP κάθε 12 εβδομάδες σύμφωνα με τον κεντρικό και τον τοπικό έλεγχο
o Συνολικός Χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας (TTF)
o Ποσοστό TTF κάθε 12 εβδομάδες
o Ποσοστό ανταπόκρισης (CR + PR) ποσοστό ελέγχου της νόσου (CR + PR + SD) κάθε 12 εβδομάδες
o Βέλτιστη ανταπόκριση
• Συσχέτιση μεταξύ PFS, OS, TTP, TTF, ανταπόκρισης και φαινοτύπου μεταλλάξεων KIT/PDGFR
• Αξιολόγηση της ποιότητας ζωής:
o Ποιότητα Ζωής σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο EORTC QLQ‐C30 κάθε 12 εβδομάδες
o Κατάσταση απόδοσης ECOG κάθε 12 εβδομάδες
• Ασφάλεια
o Προφίλ Ασφάλειας, με χρήση της κατάταξης NCI CTC v4.0 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 12 weeks |
| κάθε 12 εβδομάδες |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Lebanon |
| Netherlands |
| Spain |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Patients will be treated untill disease progression, limiting toxicity or patient consent withdrawal |
| Οι ασθενείς θα λαμβάνουν θεραπεία έως την εξέλιξη της νόσου, την εμφάνιση περιοριστικής τοξικότητας ή την απόσυρση της συγκατάθεσης του/της ασθενούς. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
