Clinical Trial Results:
Open Randomized Multi-Center Study to Evaluate Safety and Efficacy of Low Molecular Weight Sulfated Dextran in Islet Transplantation.
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Summary
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EudraCT number |
2008-001210-25 |
Trial protocol |
SE |
Global end of trial date |
21 Aug 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Nov 2019
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First version publication date |
15 Nov 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CIT-01
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00789308 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH
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Sponsor organisation address |
5601 Fishers Lane; Room 6B38, Rockville, United States, MD 20852
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Public contact |
Olle Korsgren, M.D., Ph.D., Division of Allergy, Immunology, and Transplantation
National Institute of Allergy and Infectious, Olle.korsgren@igp.uu.se
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Scientific contact |
Nancy Bridges, MD, Division of Allergy, Immunology, and Transplantation
National Institute of Allergy and Infectious, NBridges@niaid.nih.gov
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Jan 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Aug 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and efficacy of Low Molecular Weight Dextran Sulfate (LMW-DS) to enhance engraftment and prevent IBMIR in islet transplantation to Type 1 diabetic subjects.
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Protection of trial subjects |
Once the first islet transplantation was performed, subjects were required to perform periodic follow-up visits at days 1, 3, 7, 14, 21, 28, and 75, and at 6 and 12 months. The timing of all follow-up assessments will reset at the time of subsequent transplants. Clinical safety was monitored through routine physical examinations and appropriate laboratory assessments. Evaluations were to be made for sirolimus, cyclosporine and tacrolimus levels, as applicable. Immunosuppression levels were to be monitored from time of transplantation until the end of the study. Stopping rules for enrollment of subsequent patients were applied.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Jul 2008
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy, Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
12 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Norway: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 25
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Worldwide total number of subjects |
39
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EEA total number of subjects |
39
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
39
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The first subject was enrolled on 11-Jul-2008 and the last subject was enrolled on 18-Jan-2012. All subjects had reached the primary endpoint by 17-Jan-2014. The last subject’s last study visit was on 21-Aug-2014. The study was conducted in three (3) centers in Scandinavia (2 in Sweden, and 1 in Norway). | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligible subjects (type 1 diabetes confirmed by absence of C-peptide and a history of at least one confirmed episode of severe hypoglycemia in the year prior to study entry) were placed on the transplant Waiting List and periodically re-tested for continued eligibility until a compatible islet donor preparation was made available. | |||||||||
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Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
39 | |||||||||
Intermediate milestone: Number of subjects |
Screening: 39
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Intermediate milestone: Number of subjects |
Waiting List: 29
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Number of subjects completed |
24 | |||||||||
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Pre-assignment subject non-completion reasons
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Reason: Number of subjects |
Ineligible during Waiting List: 5 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
Consent withdrawn by subject: 4 | |||||||||
Reason: Number of subjects |
screen failure: 6 | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline/Randomization
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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LMW-DS | |||||||||
Arm description |
Low Molecular Weight Sulfated Dextran (LMW-DS), 20 mg/mL Subjects received LMW-DS prior, during and following the islet infusion | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
LMW-DS
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Low molecular weight dextran sulfate
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intraportal use, Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
Prior islet infusion: Each subject received a bolus of LMW-DS (20 mg/mL) intraportally of 1.5 mg/kg body weight at 0 hour,
During islet infusion (Day 0): From 0-20 minutes, each subject received an infusion of LMW-DS (20 mg/mL) of 3 mg/kg added to the islet infusion and administered intraportally. From 20-32 minutes, each subject received an infusion of 0.7 mg/kg of LMW- DS added to the islet infusion “washing solution” and administered intraportally,
Post-islet infusion: At 32 minutes, a continuous minutes intravenous infusion was initiated based on the subject’s APTT at 20 (optionally at 22 minutes) and adjusted to achieve the target APTT of 150±10 seconds. Subjects received LMW-DS for five (5) hours with close monitoring of APTT levels, i.e. at 10, 20, 22, 50, 90, 130 minutes and every 60 min thereafter (more often if necessary).
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Arm title
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State of the Art | |||||||||
Arm description |
Control Arm with Heparin given during and post islet infusion according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Heparin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intraportal use
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Dosage and administration details |
During islet infusion (Day 0): 70 U/kg body weight
Post-islet infusion: Continuous intraportal infusion of Heparin targeting an Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) of 50±10 seconds, during five (5) hours
Heparin was given to subjects randomized to the “State of Art” arm according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation.
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| Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The worldwide number enrolled corresponds to the number of subjects who consented participation in the study and were then screened for eligibility. The number of subjects reported to be in the baseline period corresponds to the number of subjects who remained eligible during screening and waiting list period, and were randomised and exposed to one of the treatments. |
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Period 2
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Period 2 title |
75 days following first islet infusion
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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LMW-DS | |||||||||
Arm description |
Low Molecular Weight Sulfated Dextran (LMW-DS), 20 mg/mL Subjects received LMW-DS prior, during and following the islet infusion | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
LMW-DS
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Low molecular weight dextran sulfate
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intravenous bolus use , Intraportal use
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Dosage and administration details |
Prior islet infusion: Each subject received a bolus of LMW-DS (20 mg/mL) intraportally of 1.5 mg/kg body weight at 0 hour,
During islet infusion (Day 0): From 0-20 minutes, each subject received an infusion of LMW-DS (20 mg/mL) of 3 mg/kg added to the islet infusion and administered intraportally. From 20-32 minutes, each subject received an infusion of 0.7 mg/kg of LMW- DS added to the islet infusion “washing solution” and administered intraportally,
Post-islet infusion: At 32 minutes, a continuous minutes intravenous infusion was initiated based on the subject’s APTT at 20 (optionally at 22 minutes) and adjusted to achieve the target APTT of 150±10 seconds. Subjects received LMW-DS for five (5) hours with close monitoring of APTT levels, i.e. at 10, 20, 22, 50, 90, 130 minutes and every 60 min thereafter (more often if necessary).
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Arm title
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State of the Art | |||||||||
Arm description |
Control Arm with Heparin given during and post islet infusion according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Heparin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Intraportal use
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Dosage and administration details |
During islet infusion (Day 0): 70 U/kg body weight
Post-islet infusion: Continuous intraportal infusion of Heparin targeting an Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) of 50±10 seconds, during five (5) hours
Heparin was given to subjects randomized to the “State of Art” arm according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
LMW-DS
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Reporting group description |
Low Molecular Weight Sulfated Dextran (LMW-DS), 20 mg/mL Subjects received LMW-DS prior, during and following the islet infusion | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
State of the Art
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Reporting group description |
Control Arm with Heparin given during and post islet infusion according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Intent-to-Treat Population (ITT) LMW-DS
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All efficacy and safety analyses were based on a modified ITT principle: any subject who was randomized to LMW DS and received protocol driven therapy (LMW-DS or heparin) was analyzed as in the LMW-DS group despite protocol adherence
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Subject analysis set title |
Safety Population LMW-DS
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety population consisted of any subject who was randomized to LMW DS and in whom protocol-directed therapy was initiated. Subjects
in this population may not have received an islet transplant
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Subject analysis set title |
Intent-to-Treat Population (ITT) State of the Art
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
All efficacy and safety analyses were based on a modified ITT principle: any subject who was randomized to State of the Art arm (i.e. heparin) and received protocol driven therapy (LMW-DS or heparin) was analyzed as in the State of the Art group despite protocol adherence.
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Subject analysis set title |
Safety Population State of the Art
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The safety population consisted of any subject who was randomized to State of the Art arm (i.e. heparin) and in whom protocol-directed therapy was initiated. Subjects
in this population may not have received an islet transplant
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End points reporting groups
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Reporting group title |
LMW-DS
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Reporting group description |
Low Molecular Weight Sulfated Dextran (LMW-DS), 20 mg/mL Subjects received LMW-DS prior, during and following the islet infusion | ||
Reporting group title |
State of the Art
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Reporting group description |
Control Arm with Heparin given during and post islet infusion according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation | ||
Reporting group title |
LMW-DS
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Reporting group description |
Low Molecular Weight Sulfated Dextran (LMW-DS), 20 mg/mL Subjects received LMW-DS prior, during and following the islet infusion | ||
Reporting group title |
State of the Art
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Reporting group description |
Control Arm with Heparin given during and post islet infusion according to concentrations routinely used in clinical islet transplantation | ||
Subject analysis set title |
Intent-to-Treat Population (ITT) LMW-DS
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All efficacy and safety analyses were based on a modified ITT principle: any subject who was randomized to LMW DS and received protocol driven therapy (LMW-DS or heparin) was analyzed as in the LMW-DS group despite protocol adherence
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Subject analysis set title |
Safety Population LMW-DS
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population consisted of any subject who was randomized to LMW DS and in whom protocol-directed therapy was initiated. Subjects
in this population may not have received an islet transplant
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Subject analysis set title |
Intent-to-Treat Population (ITT) State of the Art
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
All efficacy and safety analyses were based on a modified ITT principle: any subject who was randomized to State of the Art arm (i.e. heparin) and received protocol driven therapy (LMW-DS or heparin) was analyzed as in the State of the Art group despite protocol adherence.
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Subject analysis set title |
Safety Population State of the Art
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population consisted of any subject who was randomized to State of the Art arm (i.e. heparin) and in whom protocol-directed therapy was initiated. Subjects
in this population may not have received an islet transplant
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End point title |
Primary Endpoint | ||||||||||||
End point description |
The level of stimulated C-peptide at 90-minutes derived from the mixed-meal tolerance test (MMTT) at 75±5 days following the first islet infusion. The ITT analysis set was used.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
75±5 days following the first islet infusion
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Statistical analysis title |
The difference in the means between the two arms | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The difference in the means between the two treatment groups was used as the measure of efficacy.
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Comparison groups |
Intent-to-Treat Population (ITT) LMW-DS v Intent-to-Treat Population (ITT) State of the Art
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Number of subjects included in analysis |
21
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.6641 [2] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.36
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-1.32 | ||||||||||||
upper limit |
0.6 | ||||||||||||
| Notes [1] - The primary analysis was based on an independent-samples two-sided t-test. [2] - In order to declare a statistically significant difference it was necessary the overall p-value to be ≤0.05. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
75 and 365 days after initial transplant and 365 days after final transplant from baseline
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
11
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Reporting groups
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Reporting group title |
LMW-DS (Baseline to 75 days after initial islet infusion)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
LMW-DS (Baseline to 365 days after initial islet infusion)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
LMW-DS (Baseline to 365 days after final islet infusion)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
SotA (Baseline to 75 days after initial islet infusion)
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Reporting group description |
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Reporting group title |
SotA (Baseline to 365 days after initial islet infusion)
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SotA (Baseline to 365 days after final islet infusion)
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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14 Oct 2009 |
The amendment summary (i.e. Change Document) resulting in version 5.0 of the Clinical Study Protocol included the changes made to Version 3.0 (first effective/approved version) and also addressed comments and questions made to Version 4.0 by the Swedish Medical Products Agency.
This amendment involved:
• The removal of Part B from the study. The earlier version of the study (i.e. Version 3.0) included a 2-parted design (i.e. Part A and B). In contrast to Part A, Part B was designed to enroll T1D subjects who had undergone a renal transplantation (≥6 months prior enrolment)
• Correction of the exclusion criterion regarding acceptable levels of panel-reactive anti-HLA antibodies (prior or current at the time of enrollment), i.e. exclusion criterion #10
• Changes in the study treatment regimen with:
(a) clarification of the dosing and timing of control treatment, i.e. Heparin, in the “State of Art” arm; and
(b) changes in the suggested induction immunosuppression therapy. I.e. (1) inclusion of rabbit ATG as therapy at initial transplantation, (2) exclusion of Daclizumab as Monoclonal Antibody IL-2 Receptor Blocker alternative, and (3) restriction of Basiliximab as therapy to be used in second or third transplantations
(c) Clarification of dosing regimen of the suggested Calcineurin Inhibitors (i.e. Tacrolimus and Cyclosporine), and inclusion of anti-inflammatory therapy as part of the study treatment regimen.
• Adjustment of the assessments performed during wait-list period and at baseline
• Inclusion of definitions of “Partial Graft Function” and “Graft Failure” to support subsequent transplantations, and addition of time-window of eight (8) months since first transplantation as eligibility criterion for second and third transplants |
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13 Jul 2010 |
This amendment includes the changes included to Version 6.0 of the clinical study protocol, which was never implemented as the amendment was not approved in Sweden (only in Norway).
The amendment included:
• Modified definition requirements for ‘whole islet graft function’ based on the current trial experience
• Clarified timing and criteria for second islet transplant for subjects who could experience graft failure.
• Updated the risk of administration of Sirolimus, Etanercept, and MMF to reflect the current label
• Included use of Basiliximab for induction of immunosuppression subjects who could not tolerate ATG
• Increased dose and adjusted through levels of Tacrolimus and Cyclosporine for first, second, and third transplants to prevent graft rejection
• A loading range was defined for Sirolimus |
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02 Sep 2010 |
The amendment summary resulting in version 7.0 of the Clinical Study Protocol (last version implemented) included the changes made to Version 5.0 (implemented) and Version 6.0 (never implemented as the amendment was not approved in Sweden).
This amendment included changes in Section 7.4.2 (Criteria and Timing for Subsequent Islet Transplant) of the study protocol to enable the approval of subsequent transplantations in a timely fashion, once a pancreas was made available for production of isolated islets. This included clarification regarding: by whom and when approval decisions were made, the type of clinical information needed for decision-taking and the criteria for eligibility of subjects. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| None reported | |||||||
