| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| En niños y adolescentes con leucemias Ph+ con resistencia o intolerancia a imatinib |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034877 |
| E.1.2 | Term | Philadelphia chromosome positive |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024329 |
| E.1.2 | Term | Leukemia |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| El objetivo principal es estimar la tasa de respuesta citogenética mayor (MCyR) con el tratamiento con dasatinib en niños y adolescentes con LMC-FC y la tasa de respuesta hematológica completa (CHR) en niños y adolescentes con LLA Ph+, LMC-FA y LMC-CB con resistencia, intolerancia o recidiva después de tratamiento previo con imatinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dasatinib en niños y adolescentes con leucemias Ph+ recidivantes o refractarias tratados con dasatinib.
? Evaluar medidas adicionales de eficacia en niños y adolescentes con leucemias Ph+ recidivantes o refractarias tratados con un régimen determinado de dasatinib, incluidas:
? Tasas de mejor respuesta citogenética y hematológica
? Tiempo hasta la respuesta y duración de la respuesta
? Supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG)
? Tasas de respuesta molecular mayor y completa (MMR y CMR)
? Describir el espectro de las mutaciones de BCR-ABL en el momento basal, en el momento de la progresión o al final del tratamiento y explorar el papel de las mutaciones como factores predictivos de la respuesta |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Consentimiento informado por escrito firmado
a) Consentimiento informado por escrito del sujeto o de los padres o los representantes legales en caso de sujetos menores, de acuerdo con las leyes y normas locales.
2) Población diana
a) Diagnóstico:
i) Cohorte n.º 1: Los sujetos deben tener LMC Ph+ en FC que se define por la presencia de todos los criterios siguientes:
(a) < 15% de blastos en sangre periférica o médula ósea
(b) < 20% de basófilos en sangre periférica
(c) < 30% de blastos + promielocitos en sangre periférica y médula ósea
(d) ? 100 x 109 plaquetas/l a menos que haya trombocitopenia secundaria a tratamiento reciente
(e) Sin afectación extramedular aparte del hígado o el bazo
(f) Debe demostrarse Ph+ o variante mediante citogenética en médula ósea.
ii) Cohorte n.º 2: Los sujetos deben tener LLA Ph+ o LMC FA o LMC CB Ph+:
i. Los sujetos con LLA Ph+ deben estar en su primera o posterior recidiva [? 25% de blastos en la médula ósea] o no haber alcanzado remisión después de imatinib ii. La LMC-FA debe cumplir al menos uno de los criterios siguientes:
(a) ? 15% pero < 30% de blastos en sangre periférica o médula ósea
(b) ? 30% de blastos + promielocitos en sangre periférica y en médula ósea (pero el porcentaje de blastos sólos tiene que ser < 30%)
(c) ? 20% de basófilos en sangre periférica o médula ósea
(d) < 10 X 109/l plaquetas no relacionadas con el tratamiento
iii. La LMC-CB tiene que cumplir todos los criterios siguientes:
(a) ? 30% de blastos en sangre periférica o médula ósea
(b) Presencia de enfermedad blástica extramedular que no sea en los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo
b) Los sujetos tienen que tener resistencia o intolerancia demostrada al imatinib:
i) En ambas cohortes, la intolerancia al imatinib se define como la aparición de cualquier toxicidad de grado ? 3 considerada al menos posiblemente relacionada con imatinib y que condujeron a suspensión del tratamiento previo con imatinib.
ii) En la Cohorte n.º 1, la resistencia a imatinib debe cumplir al menos uno de los criterios siguientes:
(a) Imposibilidad para alcanzar o pérdida de CHR después de ? 3 meses de imatinib a una dosis diaria de 260 mg/m2 o mayor;
(b) Imposibilidad para alcanzar MCyR después de ? 6 meses o CCyR después de ? 12 meses de tratamiento con imatinib a una dosis diaria de 260 mg/m2 o mayor;
(c) Aumento absoluto ? 30% del porcentaje de metafases Ph+ confirmado en un intervalo ? 6 semanas, después de MCyR previa con imatinib a una dosis diaria de 260 mg/m2 o mayor.
iii) En la Cohorte n.º 2, la resistencia a imatinib debe cumplir al menos uno de los criterios siguientes:
(a) Imposibilidad para alcanzar CHR en tratamiento con imatinib después de un período de ? 4 semanas de tratamiento o aumento ? 50% en los blastos de sangre periférica en un período de 2 semanas
(b) Los sujetos que alcanzaron una CHR posteriormente no cumplen ya los criterios de forma constante durante un período de 2 semanas mientras reciben imatinib (c) Aumento absoluto ? 30% del porcentaje de metafases Ph+ confirmado en un intervalo ? 6 semanas, después de MCyR con imatinib.
c) Escala de Lansky o Karnofsky > 50 (véase el Apéndice 2)
d) Esperanza de vida ? 12 semanas e) Los sujetos deben haberse recuperado a una situación basal o de grado 1 (CTCAE del NCI, versión 3.0) de las toxicidades (excepto alopecia) resultantes de tratamientos recientes, incluida la quimioterapia, el tratamiento hormonal, la inmunoterapia, la terapia biológica o productos en investigación y la radioterapia.
f) Niveles séricos de Na, K, NaHCO3, Mg, P y Ca dentro de los límites normales de la institución y AST, ALT, bilirrubina, BUN o urea, creatinina ? grado 2 (CTCAE del NCI, Versión 3.0).
3) Edad y sexo
a) Varones y mujeres, de edad ? 1 a < 21 años |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Sexo y estado reproductivo
a) Mujeres fértiles que no desean o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
b) Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
c) Mujeres con un resultado positivo en una prueba de embarazo en el momento de la inclusión o antes de la administración del fármaco en estudio.
d) Varones fértiles sexualmente activos que no utilizan un método anticonceptivo adecuado si sus parejas son mujeres potencialmente fértiles que no están dispuestas o son incapaces de usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período del estudio y durante hasta 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
2) Excepciones de enfermedades diana
a) Sujetos para los que se dispone de tratamiento potencialmente curativo, incluido el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
b) Afectación sintomática del sistema nervioso central (SNC) (excepto si los signos y los síntomas se deben a enfermedad leptomeníngea aislada)
c) Enfermedad extramedular aislada, con < 5% de blastos en la médula ósea
3) Historia médica y enfermedades concomitantes
a) Cualquier enfermedad médica grave no controlada que limitaría la capacidad del sujeto para recibir el tratamiento del protocolo, incluidos:
i) Infección activa no controlada
ii) Trastorno clínicamente significativo de la función plaquetaria (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemorragia digestiva en evolución
iii) Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, síndrome de QT largo congénito, antecedentes de arritmias ventriculares o bloqueo cardíaco o intervalo QTc prolongado > 450 ms (corrección de Fridericia) en electrocardiograma basal b) Se espera falta de cumplimiento con la pauta del protocolo o incapaz para someterse a seguimiento periódico por razones psicológicas, sociales, familiares o geográficas
4) Tratamientos o terapias prohibidos
a) Tratamiento previo con dasatinib.
b) Cualquier agente en investigación o cualquier otro agente anticanceroso dentro de los 14 días previos al comienzo del tratamiento. El mesilato de imatinib puede continuarse hasta 7 días antes del comienzo del tratamiento o, en presencia de elevación de las células blásticas periféricas, el imatinib puede continuarse hasta 2 días antes del comienzo del tratamiento. Si es necesario para el control de las células blásticas periféricas, pueden administrarse hidroxiurea, corticosteroides, 6-mercaptopurina o 6-tioguanina hasta 2 días antes del comienzo del tratamiento.
c) Sujetos que precisen medicación continuada que pueda:
i) Tener un riesgo conocido de producción de prolongación de QTc ? véase la Sección 5.5.3.2.
ii) Inhibir irreversiblemente la función plaquetaria o anticoagulantes ? véase la Sección 5.5.3.3 (No se aplica a la heparina a dosis bajas para la profilaxis o lavados de vías i.v.)
5) Otros criterios de exclusión
a) Prisioneros o detenidos por la fuerza (encarcelados involuntariamente).
b) Sujetos confinados por la fuerza para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas o físicas (p.ej., una enfermedad infecciosa)</ |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| El criterio de valoración principal es la MCyR en la Cohorte n.º 1 y la CHR en la Cohorte n.º 2. La respuesta citogenética se basará en el porcentaje de metafases Ph+ entre ? 20 metafases analizadas en el aspirado de médula ósea. La CHR se evaluará regularmente a través de pruebas de hematología. También se evaluarán las respuestas moleculares. Los análisis de mutaciones se comunicarán descriptivamente. Para evaluar la seguridad, los acontecimientos adversos se comunicarán de forma continua y se calificarán por grados según los criterios de terminología comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del NCI, versión 3.0. La seguridad se resumirá por cohorte, comunicando los AAs, las anomalías de laboratorio, las interrupciones y las reducciones de la dosis, la suspensión del tratamiento por toxicidad y el uso de medicamentos concomitantes |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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