| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Children and Adolescents with Newly Diagnosed Chronic Phase CML or with Ph+ Leukemias Resistant to or Intolerant to Imatinib |
| Bambini ed adolescenti con leucemia mieloide cronica in fase cronica di nuova diagnosi o con leucemia Ph+ resistenti o intolleranti ad Imatinib |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10024324 |
| E.1.2 | Term | Leukaemias |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary study objective is to estimate the complete cytogenetic response(CCyR)rate to dasatinib therapy in children and adolescents with newly diagnosed CP-CML in first chronic phase with no prior therapy (except hydroxyurea) and to estimate the major cytogenetic response (MCyR) rate to dasatinib therapy in subjects who prove resistant to or intolerant to imatinib. Additionally, an estimate of the complete hematologic response (CHR) rate in children and adolescents with Ph+ ALL, AP-CML and BP-CML, who are resistant to, intolerant to, or relapse after prior imatinib therapy. |
| L obiettivo primario e` di stimare la risposta citogenetica completa (CCyR) alla terapia con Dastinib in bambini e adolescenti con CP-CML di nuova diagnosi senza alcuna precedente terapia (eccetto idrossiurea) e stimare la percentuale di risposta citogenetica maggiore (MCyR) alla terapia con dasatinib in soggetti che sono resistenti, intolleranti a Imatinib. Inoltre, una stima della percentuale di risposta ematologia completa (CHR) in bambini e adolescenti con Ph+ALL, AP`ˆ'e BP`ˆ'CML, che sono resistenti, intolleranti a imatinib o hanno presentato recidive dopo precedente terapia con Imatinib. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and tolerability of dasatinib in children and adolescents treated with dasatinib for relapsed or refractory Ph+ leukemias To assess the safety and tolerability of dasatinib in children and adolescents With newly diagnosed Ph+ CP-CML who are treatment-naive. To evaluate additional measures of efficacy in children and adolescents with newly diagnosed CP-CML or subjects with relapsed or refractory Ph+ leukemias treated on a given regimen of dasatinib including: best cytogenetic and hematological response rates time to response and duration of response disease free survival (DFS) progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) rates of complete (CMR) and major (MMR) molecular response To describe the spectrum of the BCR-ABL mutations at baseline, at progression or end of treatment, and to explore the role of mutations as predictors of response |
| `ˆ' Verificare la sicurezza e la tollerabilita` di dasatinib in bambini e adolescenti trattati con dasatinib per leucemie Ph+ recidivanti o refrattarie `ˆ' Verificare la sicurezza e la tollerabilita` del dasatinib in bambini e adolescenti con Ph+ CP-CML di nuova diagnosi che sono naive al trattamento `ˆ' Valutare misure aggiuntive di efficacia in bambini e adolescenti con CP-CML di nuova diagnosi o soggetti con leucemie Ph+ recidivante o refrattaria trattati con un regime di dasatinib che include:`ˆ'percentuale di risposta citogenetica ed ematologica `ˆ'tempo di risposta e durata di risposta `ˆ'sopravvivenza libera dalla malattina(DFS)`ˆ'sopravvivenza libera da progressione(PFS)e sopravvivenza globale(OS)`ˆ'percentuale di risposta molecolare completa(CMR)e percentuale di risposta molecolare maggiore(MMR)`ˆ' Descrivere lo spettro delle mutazioni BCR`ˆ'ABL al baseline,alla progressione o alla fine del trattamento,e analizzare il ruolo delle mutazioni per la previsione della risposta. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Signed Written Informed Consent a) Written informed consent from subject, or from parents minor subjects, according to local law and regulation. 2) Target Population a) Diagnosis: i) Cohort #1: Subjects must have Ph+ CML in CP which presence of all the following criteria: (a) < 15% blasts in peripheral blood and bone marrow (b) < 20% basophils in peripheral blood (c) < 30% blasts + promyelocytes in peripheral blood and bone marrow (d) `‰¥ 100 X 109 platelets/L unless thrombocytopenia secondary to recent treatment (e) No extramedullary involvement other than liver or spleen (f) Ph+ or variant must be demonstrated by bone marrow cytogenetics ii) Cohort #2: Subjects must have Ph+ ALL or Ph+ AP- or BP-CML: (1) Ph+ ALL have to be in first or subsequent relapse [defined as loss of a complete hematologic response as defined in Section 4.3.1.1] or fail to achieve a complete hematological remission [as defined in Section 4.3.1.1]. (2) AP-CML must meet at least one of the following criteria: (a) `‰¥ 15% but < 30% blasts in peripheral blood or bone marrow (b) `‰¥ 30% blasts + promyelocytes in peripheral blood and in bone marrow (but percent alone has to be < 30%) (c) `‰¥ 20% basophils in peripheral blood or bone marrow (d) < 10 X 109/L platelets unrelated to therapy (3) BP-CML has to meet either of the following criteria: (a) `‰¥ 30% blasts in peripheral blood or bone marrow (b) Presence of extramedullary blastic disease other than lymph nodes, liver or spleen iii) Cohort #3: Subjects must have been newly diagnosed with Ph+ CML in CP which is defined by the presence of all the following criteria: (a) < 15% blasts in peripheral blood and bone marrow (b) < 20% basophils in peripheral blood (c) < 30% blasts + promyelocytes in peripheral blood and bone marrow (d) `‰¥ 100 X 109 platelets/L unless thrombocytopenia secondary to recent treatment (e) No extramedullary involvement other than liver or spleen (f) Ph+ or variant must be demonstrated by bone marrow cytogenetics b) Subjects in Cohort #1 or Cohort #2 have to be proven resistant or intolerant to imatinib: i) Intolerance Definition: Cohort #1 and Cohort #2, intolerance to imatinib is defined as the occurrence of any toxicity grade `‰¥ 3 considered at least possibly related to imatinib and that led to discontinuation of previous imatinib therapy. ii) For Cohort #1, resistance to imatinib must meet at least one of the following criteria: (a) Failure to achieve, or loss of, CHR after `‰¥ 3 months of imatinib at a daily dose of 260 mg/m2 or greater (refer to Section 4.3.2 for CHR loss criteria). Capping the dose at 400 mg QD in chronic phase CML subjects with a BSA > 1.5 m2 is accepted. (b) Failure to achieve MCyR after `‰¥ 6 months of imatinib therapy at a daily dose of 260 mg/m2 or greater. (refer to Section 4.3.1.2 for cytogenetic response definitions) Capping the dose at 400 mg QD in chronic phase CML subjects with a BSA > 1.5 m2 is accepted; (c) Failure to achieve CCyR after `‰¥ 12 months of imatinib therapy at a daily dose of 260 mg/m2 or greater. (refer to Section 4.3.1.2 for cytogenetic response definitions) Capping the dose at 400 mg QD in chronic phase CML subjects with a BSA > 1.5 m2 is accepted; (d) Absolute increase of `‰¥ 30% of the percentage of Ph+ metaphases, confirmed at 2 - 4 weeks, after prior MCyR to imatinib at a daily dose of 260 mg/m2 or greater. Capping the dose at 400 mg QD in chronic phase CML subjects with a BSA > 1.5 m2 is accepted. iii) For Cohort #2, resistance to imatinib must meet at least one of the following criteria: (a) Failure to achieve CHR while on imatinib after a `‰¥ 4-week treatment or a `‰¥ 50% increase in peripheral blood blasts over a 2-week period for further informations refear to protocol |
| 1.Consenso informato firmato a) Consenso informato scritto da parte dei soggetti, o dai genitori dei pazienti minorenni, in base alle leggi e normative locali 2.Popolazione target a)Diagnosi: i) Gruppo#1: I pazienti devono avere Ph+CML in CP, che si definisce grazie alla presenza dei seguenti criteri: •<15% di blasti nel sangue periferico e nel midollo osseo •<20% di basofili nel sangue periferico •<30% di blasti+promielociti nel sangue periferico e nel midollo osseo •maggiore o uguale a 100x109 piastrine/L, eccetto trombocitopenia secondaria da recente trattamento •assenza di coinvolgimento extramidollare diverso da quello del fegato o della milza •Ph+ o varianti devono essere dimostrate dalla citogenetica del midollo osseo ii) Gruppo#2: I pazienti devono avere Ph+ALL o Ph+ AP`ˆ'o BP`ˆ'CML: •I pazienti Ph+ ALL devono essere in prima o successive recidive [definita come una mancanza della risposta ematologia completa come riportatp nella Seione 4.3.1.1] o non raggiungere la remissione [come riportato nella Sezione 4.3.1.1] •I pazienti AP`ˆ'CML devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: (a) e 15% ma <30% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo (b) e 30% di blasti + promielociti nel sangue periferico e nel midollo osseo (ma ogni singola percentuale deve essere <30%) (c) e 20% di basofili nel sangue periferico o nel midollo osseo (d) < 10 X 109/ L piastrine non correlate alla terapia •BP`ˆ'CML devono soddisfare tutti i seguenti criteri: (a) `‰¥ 30% blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo (b) Presenza di malattia extramidollare blastica diversa da linfonodi, fegato o della milza iii) Gruppo#3: I pazienti devono avere Ph+CML in CP, che si definisce grazie alla presenza dei seguenti criteri: •<15% di blasti nel sangue periferico e nel midollo osseo •<20% di basofili nel sangue periferico •<30% di blasti+promielociti nel sangue periferico e nel midollo osseo •maggiore o uguale a 100x109 piastrine/L, eccetto trombocitopenia secondaria da recente trattamento •assenza di coinvolgimento extramidollare diverso da quello del fegato o della milza •Ph+ o varianti devono essere dimostrate dalla citogenetica del midollo osseo b) I pazienti del Gruppo#1 e del Gruppo#2 devono dimostrare resistenza o intolleranza a imatinib: i) Definizione di intolleranza: per il Gruppo #1 e il Gruppo #2 l`intolleranza a imatinib e` definita come il verificarsi di qualsiasi tossicita` di grado maggiore o uguale a 3 considerate almeno possibilmente correlate a imatinib e che hanno portato all`interruzione della precedente terapia con imatinib. ii) Per il Gruppo# 1: la resistenza a imatinib deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: (a) Il mancato conseguimento o la perdita di CHR dopo un periodo `‰¥ 3 mesi di imatinib a una dose giornaliera di 260 mg/m2 o superiore (rif. alla Sezione 4.3.1.2 per le definizioni di risposta citogenetica). Una dose di 400 mg al giorno in pazienti affetti da LMC in fase cronica con una BSA>1.5 m2 sono accettabili; (b) Il mancato raggiungimento di MCyR dopo un periodo `‰¥ 6 mesi o CCyR dopo un periodo e 12 mesi della terapia con imatinib a una dose giornaliera di 260 mg/m2 o superiore; (rif. alla Sezione 4.3.1.2 per le definizioni di risposta citogenetica). Una dose di 400 mg al giorno in pazienti affetti da LMC in fase cronica con una BSA>1.5 m2 sono accettabili; (c) Il mancato raggiungimento di CCyR dopo un periodo `‰¥ 12 mesi della terapia con imatinib a una dose giornaliera di 260 mg/m2 o superiore; (rif. alla Sezione 4.3.1.2 per le definizioni di risposta citogenetica). Una dose di 400 mg al giorno in pazienti affetti da LMC in fase cronica con una BSA>1.5 m2 sono accettabili; per ulteriori informazioni consultare il protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Sex and Reproductive Status a) WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy for the entire study period and for up to 12 weeks after the last dose of investigational product. b) Women who are pregnant or breastfeeding c) Women with a positive pregnancy test on enrollment or prior to investigational product administration. d) Sexually active fertile men not using effective birth control if their partners are WOCBP who are unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy for the entire study period and for up to 4 weeks after the last dose of investigational product. 2) Target Disease Exceptions a) Subjects for whom potentially-curative therapy is available, including hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) at the time when subject is assessed for enrollment b) Subjects with isolated central nervous system disease are excluded from study. This criterion relates to subjects with CNS-3 disease (`‰¥ 5 leukemic blasts per cubic millimeter in a sample with < 10 erythrocytes per cubic millimeter). Subjects with CNS-1 (no detectable blast cells in a sample of cerebrospinal fluid) and CNS-2 (< 5 leukemic blast cells in a sample with < 10 erythrocytes per cubic millimeter) are eligible for study.46 Subjects with a combined relapse which also involves the CNS are eligible, provided this is asymptomatic (no convulsions or other neurological symptoms). c) Isolated extramedullary disease, with < 5% blasts in bone marrow 3) Medical History and Concurrent Diseases a) Any serious uncontrolled medical disorder that would impair the ability of the subject to receive protocol therapy, including:i) Ongoing uncontrolled infection ii) Clinically-significant disorder of platelet function (e.g. von Willebrand`s disease) or ongoing gastrointestinal bleeding iii) Clinically-significant cardiovascular disease, congenital long QT syndrome, history of ventricular arrhythmias or heart block, or prolonged QTc interval > 450 ms (Fridericia correction) on baseline electrocardiogram iv) Subjects diagnosed with the T315I mutation (mutation testing should be performed according to the investigator`s standard practice and is not mandatory at sites without BCR-ABL testing available). v) Subjects who have experienced hypersensitivity to dasatinib or to any of the excipients. Inactive ingredients in dasatinib tablets include: lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate. The tablet coating consists of hypromellose, titanium dioxide, and polyethylene glycol. vi) Subjects with hereditary problems of galactose intolerance or Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. b) Expected non-compliance to protocol schedule or unable to have regular followup due to psychological, social, familial or geographic reasons 4) Prohibited Treatments and/or Therapies a) Prior therapy with dasatinib. b) Any investigational agent or any other anti-cancer agent within 14 days prior to treatment start. Imatinib mesylate may be continued up to 7 days before treatment start, or, in the presence of rising peripheral blast cells, imatinib may be continued up to 2 days before treatment start. If required for control of peripheral blast cells, hydroxyurea, corticosteroids, 6-mercaptopurine or 6-thioguanine may be given up to 2 days before treatment start. c) Subjects requiring ongoing medications which may: i) Have a known risk of causing QTc prolongation - see Section 5.5.3.2 ii) Irreversibly inhibit platelet function, or anticoagulants - see Section 5.5.3.3 (Does not apply to low-dose heparin for prophylaxis or to heparin flushes for i.v. lines) for further informations refear to protocol |
| 1) Sesso e Stato riproduttivo a) WOCBP che non desiderano o non possono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza per l`intero periodo di studio e fino a 12 settimane dopo l`ultima dose di farmaco in studio. b) Le donne in gravidanza o che allattano al seno c) Donne con test di gravidanza positivo all`arruolamento o prima della somministrazione del farmaco in studio d) Uomini sessualmente attivi e fertili che non utilizzano un efficace metodo di controllo delle nascite con una partner fertile WOCBP che non desiderano o non possono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza per l`intero periodo di studio e fino a 4 settimane dopo l`ultima dose di farmaco in studio. 2) Eccezioni a) I pazienti per i quali e` potenzialmente disponibile una terapia`ˆ'curativa, compreso il trapianto delle cellule staminali ematopoietiche (HSCT) b) I pazienti con casi isolati di patologie al sistema nervoso centrale (CNS) sono esclusi dallo studio. Questo criterio si riferisce a quei soggetti con malattia CNS-3 (`‰¥ 5di blasti leucemici per millimetro cubo in un campione con < 10 eritrociti per millimetro cubo). I pazienti con CNS-1 (in cui non si osservano cellule blastiche in un campione di fluido spinale) e CNS-2 (< 5 di blasti leucemici per millimetro cubo in un campione con < 10 eritrociti per millimetro cubo) possono essere arruolati nello studio. 29 46 pazienti con ricaduta combinata in cui sia coinvolto anche il CNS, purche` sia asintomatico (nessuna convulsione o altri sintomi neurologici), sono arruolabili. c) Malattia extramidollare isolata, con una percentuale <5% di blasti nel midollo osseo 3) Storia medica e malattie concomitanti a) Qualsiasi grave disturbo medico incontrollato che potrebbe compromettere la capacita` dei pazienti a ricevere la terapia di studio, tra cui: i) infezione incontrollata in corso ii) disturbi della funzione piastrinica clinicamente significative (come la malattia di von Willebrand`s) o sanguinamento gastrointestinale in corso iii) malattie cardiovascolari clinicamente significative, sindrome congenita dell`intervallo QT prolungato, storia di aritmie ventricolari o blocco cardiaco, o prolungato intervallo QTc > 450 ms (correzione Fridericia) sull`elettrocardiogramma al baseline iv) pazienti diagnosticati con la mutazione T315I (l`esame per la valutazione della mutazione dovrebbe essere effettuato secondo la pratica standard dello sperimentatore e non e` mandatario per quei centri sperimentali senza la disponibilita` del test BCR-ABL). v) pazienti in cui si e` gia` manifestata ipersensibilita` al dasatinib o ad uno degli eccipienti. Gli eccipienti nelle compresse di dasatinib sono: lattosio monoidrato, cellulosa monocristallina, sodio croscaramelloso, cellulosa idrossipropile e magnesio stearato. Il rivestimento delle compresse e` costituito da: ipromellosa, biossido di titanio, glicole polietilenico. vi) pazienti con problemi ereditari di intolleranza al lattosio e deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. b)il mancato rispetto del programma del protocollo o impossibilita` di ricevere regolare monitoraggio a causa di ragioni legate a problemi psicologici, sociali, familiari o motivi geografici 4)trattamenti e / o terapie proibite a)Precedenti terapie con dasatinib. b) qualsiasi farmaco in fase di sperimentazione o qualsiasi altro farmaco anti-cancro entro 14 giorni prima iniziare il trattamento. Imatinib mesilato puo` essere continuato fino a 7 giorni prima di iniziare il trattamento, o, in presenza di aumento delle cellule blastiche periferiche, imatinib puo` essere continuato fino a 2 giorni prima di iniziare il trattamento. Se necessario per il controllo delle cellule blastiche periferiche, idrossiurea, per ulteriori informazioni consultare il protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary endpoint is MCyR for Cohort #1 and CHR for Cohort #2, and CCyR for Cohort #3. Cytogenetic response will be based on the percentage of Ph+ metaphases among `‰¥ 20 analyzed metaphases in bone marrow aspirate. CHR will be assessed regularlythrough hematology tests. Molecular responses will also be assessed. Mutation analyses will be reported descriptively. To assess safety, adverse events will be reported continuously and graded according to NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0. Safety will be summarized by cohort, by reporting AEs, laboratory abnormalities, dose interruptions and reductions, treatment discontinuation for toxicity, and use of concomitant medications. |
| L endpoint primario e` la valutazione della MCyR per il gruppo 1 e della CHR per il gruppo 2 e della CCyR per il gruppo 3. La risposta citogenetica sara` valutata sulla percentuale di metafasi Ph+ 20 analizzate fra le metafasi nell aspirato di midollo osseo. CHR verra` valutato regolarmente attraverso analisi ematologiche del siero. Verra` anche valutata la risposta molecolare. Le analisi di mutazione verranno riportate descrittivamente. Per valutare la sicurezza, gli eventi avversi verranno osservati di continuo e classificati in accordo ai NCI Common Terminology Criteria per gli Eventi Avversi (CTCAE) versione 3.0. La sicurezza sara` riassunta per gruppi riportando gli AEs, i valori anormali di laboratorio, le interruzioni o riduzioni di dose, la discontinuazione per tossicita` e uso di terapie concomitanti. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 21 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| I pazienti saranno seguiti annualmente per la sopravvivenza fino a 5 anni dopo l`interruzione della terapia. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 70 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 70 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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