Clinical Trial Results:
A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label, Parallel-Group Study Of The Efficacy And Safety Of Lenalidomide (Revlimid®) Versus Chlorambucil As First-Line Therapy For Previously Untreated Elderly Patients With B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia
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Summary
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EudraCT number |
2008-003079-32 |
Trial protocol |
ES AT BE PT CZ GB HU IT FR NL DK SK BG |
Global end of trial date |
09 May 2018
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
25 May 2019
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First version publication date |
25 May 2019
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CC-5013-CLL-008
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00910910 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Celgene Corporation
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Sponsor organisation address |
86 Morris Avenue, Summit, United States, 07901
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Public contact |
Clinical Trial Disclosure, Celgene Corporation, 01 866-260-1599, ClinicalTrialDisclosure@Celgene.com
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Scientific contact |
Jeffery Jones, MD, Celgene Corporation, 01 908-673-9686, ClinicalTrialDisclosure@Celgene.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Jun 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
09 May 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the efficacy of lenalidomide versus chlorambucil as first-line therapy in elderly patients.
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Protection of trial subjects |
Patient Confidentiality, Personal Data Protection, Archiving of Essential Documents
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
11 Nov 2009
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety, Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 38
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 21
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 3
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 18
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 46
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 30
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 45
|
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 16
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 63
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Worldwide total number of subjects |
450
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EEA total number of subjects |
212
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
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Adults (18-64 years) |
0
|
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From 65 to 84 years |
435
|
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85 years and over |
15
|
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Recruitment
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Recruitment details |
118 sites randomized participants in Austria, Australia, Belgium, Brazil, Bulgaria, Canada, Chile, Columbia, Croatia, Czech Republic, Denmark, Hungary, Israel, Italy, the Netherlands, New Zealand, Poland, Portugal, Romania, Russia, South Africa, Slovakia, Spain, Serbia, the United Kingdom, and the United States of America | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
|
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Screening details |
Participants were randomized 1:1 to lenalidomide or chlorambucil and stratified by disease stage, presence of pre-defined co-morbidities and presence of at least one of the following poor prognostic factors: 11q deletion, 17 p deletion, unmutated IgVH and B2M>4.0 mg/dL. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Lenalidomide | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
For participants with normal renal function [defined as Creatinine Clearance (CrCL ) ≥ 60 mL/min], 5 mg lenalidomide was administered by mouth (PO) once daily (QD) on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 10 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 15 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first. For participants with moderate renal impairment (defined as CrCL ≥ 30 to < 60 mL/min), 2.5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 7.5 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
CC-5013
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Revlimid
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
5 mg lenalidomide PO QD for participants with normal renal function [defined as CrCL ≥ 60 mL/min], on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 10 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 15 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first. For participants with moderate renal impairment (defined as CrCL ≥ 30 to < 60 mL/min), 2.5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 7.5 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first.
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Arm title
|
Chlorambucil | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Chlorambucil oral tablets at 0.8 mg/kg on Days 1 and 15 of each 28-day cycle for a total duration of 12 months (approximately 13 cycles). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Chlorambucil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Leukeran
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Chlorambucil tablets at 0.8 mg/kg on Days 1 and 15 of each 28-day cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Lenalidomide
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Reporting group description |
For participants with normal renal function [defined as Creatinine Clearance (CrCL ) ≥ 60 mL/min], 5 mg lenalidomide was administered by mouth (PO) once daily (QD) on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 10 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 15 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first. For participants with moderate renal impairment (defined as CrCL ≥ 30 to < 60 mL/min), 2.5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 7.5 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Chlorambucil
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
Chlorambucil oral tablets at 0.8 mg/kg on Days 1 and 15 of each 28-day cycle for a total duration of 12 months (approximately 13 cycles). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Lenalidomide
|
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Reporting group description |
For participants with normal renal function [defined as Creatinine Clearance (CrCL ) ≥ 60 mL/min], 5 mg lenalidomide was administered by mouth (PO) once daily (QD) on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 10 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 15 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first. For participants with moderate renal impairment (defined as CrCL ≥ 30 to < 60 mL/min), 2.5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 7.5 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first. | ||
Reporting group title |
Chlorambucil
|
||
Reporting group description |
Chlorambucil oral tablets at 0.8 mg/kg on Days 1 and 15 of each 28-day cycle for a total duration of 12 months (approximately 13 cycles). | ||
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival = the time from randomization to the first documented progression confirmed per investigator’s assessment or death due to any cause, whichever occurred first. Progressive disease included lymphadenopathy, an appearance of any new lesion such as enlarged lymph nodes (> 1.5 cm), splenomegaly, hepatomegaly or other organ infiltrates, an increase by 50% or more in greatest determined diameter of any previous site or an increase by 50% or more in the sum of the product of diameters of multiple nodes. The progression date was assigned to the earliest time when any progression was observed without prior missing assessments. If withdrawal of consent or lost to follow-up occurred before progression or death, then these observations were censored at the date when the last complete tumor assessments determined a lack of progression. The ITT population = all subjects who were randomized, independent of whether they received study treatment or not.
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||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
Data cut-off of 18 Feb 2013; up to approximately 39 months
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|
|||||||||||||
| Notes [1] - 99999 = The upper boundary of confidence interval (CI) is not estimable because of censored subjects |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratification factors: Disease stage (Binet A or Binet B or Rai I or Rai II versus (VS) Binet C or Rai III or Rai IV); Presence of at least one of the co-morbidities Asparate transaminase (AST)/Alanine transaminase (ALT) ≥ 3.0 times Upper Limits of Normal (ULN,) Creatinine clearance ≥ 30 to < 60 mL/min, Yes VS No); Presence of at least one 11q deletion, 17p deletion, unmutated Immunoglobulin Heavy-chain Variable-region (IgVH) or Beta-2 Microglobulin (ß2M )> 4.0 mg/L (Yes versus No VS Unknown)
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Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
427
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.323 | ||||||||||||
Method |
stratified log rank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.21
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.88 | ||||||||||||
upper limit |
1.66 | ||||||||||||
| Notes [2] - Based on stratified Cox proportional hazards model comparing the hazard functions associated with treatment groups. |
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|
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End point title |
Kaplan-Meier Estimate of Progression Free Survival (PFS) with a Later Cut-off Date | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival = the time from randomization to the first documented progression confirmed per investigator’s assessment or death due to any cause, whichever occurred first. Progressive disease included lymphadenopathy, an appearance of any new lesion such as enlarged lymph nodes (> 1.5 cm), splenomegaly, hepatomegaly or other organ infiltrates, an increase by 50% or more in greatest determined diameter of any previous site or an increase by 50% or more in the sum of the product of diameters of multiple nodes. The progression date was assigned to the earliest time when any progression was observed without prior missing assessments. If withdrawal of consent or lost to follow-up occurred before progression or death, then these observations were censored at the date when the last complete tumor assessments determined a lack of progression. The Intent-to-Treat (ITT) population = all subjects who were randomized, independent of whether they received study treatment or not.
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||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to data cut off date of 26 April 2013; median follow up time for all participants was 12.6 months
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| Notes [3] - 99999= The upper boundary of CI is not estimable because of censored subjects. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Stratification factors: Disease stage (Binet A or Binet B or Rai I or Rai II versus (VS) Binet C or Rai III or Rai IV); Presence of at least one of the co-morbidities Asparate transaminase (AST)/Alanine transaminase (ALT) ≥ 3.0 times Upper Limits of Normal (ULN,) Creatinine clearance ≥ 30 to < 60 mL/min, Yes VS No); Presence of at least one 11q deletion, 17p deletion, unmutated Immunoglobulin Heavy-chain Variable-region (IgVH) or Beta-2 Microglobulin (ß2M )> 4.0 mg/L (Yes versus No VS Unknown)
|
||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
450
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.967 [5] | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.99
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.76 | ||||||||||||
upper limit |
1.29 | ||||||||||||
| Notes [4] - Based on stratified Cox proportional hazards model comparing the hazard functions associated with treatment groups. [5] - The p-value is based on a stratified log-rank test |
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|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants with Adverse Events (AEs) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs = any noxious, unintended, or untoward medical occurrence that may appear or worsen during the course of a study. It may be a new intercurrent illness, a worsening concomitant illness, an injury, or any concomitant impairment, regardless of cause. Serious AE (SAE) = an AE which results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; constitutes an important medical event. The severity of AEs were graded based on the subjects symptoms according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4.0) and were evaluated based on following scale -Grade (GR) 1 = Mild - transient or mild discomfort; no medical intervention required; GR 2 - Moderate- mild to moderate limitation in activity; GR 3 = Severe; GR 4 = Life threatening; GR 5 = Death; Safety population = subjects who received at least 1 dose of study drug
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to data cut-off of 18 Feb 2013; Up to approximately 39 months; maximum duration of exposure for Lenalidomide was 1086 days and 406 days for Chlorambucil
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of Participants With Adverse Events with a Later Cut-off Date of 31 March 2014 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AEs = any noxious, unintended, or untoward medical occurrence that may appear or worsen during the course of a study. It may be a new intercurrent illness, a worsening concomitant illness, an injury, or any concomitant impairment, regardless of cause. Serious AE (SAE) = an AE which results in death; is life-threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability/incapacity; is a congenital anomaly/birth defect; constitutes an important medical event. The severity of AEs were graded based on the subjects symptoms according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4.0) and were evaluated based on following scale -Grade (GR) 1 = Mild - transient or mild discomfort; no medical intervention required; GR 2 - Moderate- mild to moderate limitation in activity; GR 3 = Severe; GR 4 = Life threatening; GR 5 = Death; Safety population = subjects who received at least 1 dose of study drug
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the data cut-off of 31 March 2014; Up to 53 months; maximum duration of exposure for Lenalidomide was 1140 days and 406 days for Chlorambucil
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|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants with the Best Overall Response Based on the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) Guidelines | ||||||||||||
End point description |
A best overall response rate is a CR, CRi, nPR or PR and is defined as: Complete Remission (CR): • No lymphadenopathy • No hepatomegaly or splenomegaly • Absence of constitutional symptoms • Polymorphonuclear leukocytes ≥ 1500/ul • No circulating clonal B-lymphocytes • Platelets > 100,000/ul • Hemoglobin >11.0 g/dl • Normocellular <30% lymphocytes, no B-lymphoid nodules; Incomplete Clinical Response (CRi): • CR without bone marrow biopsy confirmation. Nodular Partial Response (nPR): • CR with the presence of residual clonal nodules. Partial Response (PR) requires: • ≥ 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count • ≥ 50% reduction in lymphadenopathy • ≥ 50% reduction in size of liver and/or spleen • 1 or more of the following:• Polymorphonuclear leukocytes ≥ 1500/ul • Platelets >100,000/ul. A smaller population was used (earlier cut-off date) prior to the last subject enrolled. The ITT population = all subjects who were randomized, independent of whether they received study drug
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to data cut-off of 18 Feb 2013; approximately 39 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
427
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.032 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.65
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.44 | ||||||||||||
upper limit |
0.96 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Percentage of Participants with a Best Overall Response based on IWCLL Guidelines with a Later Cut-off Date of 31 March 2014 | ||||||||||||
End point description |
A best overall response rate is a CR, CRi, nPR or PR and is defined as: Complete Remission (CR): • No lymphadenopathy • No hepatomegaly or splenomegaly • Absence of constitutional symptoms • Polymorphonuclear leukocytes ≥ 1500/ul • No circulating clonal B-lymphocytes • Platelets > 100,000/ul • Hemoglobin > 11.0 g/dl • Normocellular <30% lymphocytes, no B-lymphoid nodules; Incomplete Clinical Response (CRi): • CR without bone marrow biopsy confirmation. Nodular Partial Response: • CR with the presence of residual clonal nodules. Partial Response requires: • ≥ 50% decrease in peripheral blood lymphocyte count • ≥ 50% reduction in lymphadenopathy • ≥ 50% reduction in size of liver and/or spleen • 1 or more of the following: • Polymorphonuclear leukocytes ≥ 1500/ul • Platelets >100,000/ul. The Intent-to-Treat population was defined as all participants who were randomized, independent of whether they received study treatment or not.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to data cut-off of 31 March 2014; approximately 53 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
450
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.047 | ||||||||||||
Method |
Fisher exact | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.66
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.45 | ||||||||||||
upper limit |
0.98 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Kaplan-Meier Estimate for Duration of Response | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was defined as the time from first nPR, PR, CRi, or CR to PD. Duration of response was censored at the last date that the patient was known to be progression-free for: 1) patients who had not progressed at the time of analysis; 2) patients who had withdrawn consent or were lost to follow-up prior to documentation of progression. Intent to Treat population with an objective response as of 18 Feb 2013; includes responders.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Up to data cut-off of 18 Feb 2013; up to approximately 39 months
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| Notes [6] - 99999 = Due to large number of censored observations. |
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
244
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [7] | ||||||||||||
P-value |
= 0.826 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.94
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||
upper limit |
1.52 | ||||||||||||
| Notes [7] - Based on stratified Cox proportional hazards model comparing the hazard functions associated with treatment groups. |
|||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Kaplan-Meier Estimate for Duration of Response with a Later Cut-off Date of 31 March 2014 | ||||||||||||
End point description |
Duration of response was defined as the time from first nPR, PR, CRi, or CR to PD. Duration of response was censored at the last date that the patient was known to be progression-free for: 1) participants who had not progressed at the time of analysis; 2) participants who had withdrawn consent or were lost to follow-up prior to documentation of progression. Intent to Treat population with an objective response as of 31 March 2014; includes responders.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Up to data cut-off of 31 March 2014; up to approximately 53 months
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| Notes [8] - 99999 = The median and upper boundary of CI is not estimable because of censored subjects. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
295
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [9] | ||||||||||||
P-value |
= 0.149 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.71
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.48 | ||||||||||||
upper limit |
1.05 | ||||||||||||
| Notes [9] - Based on stratified Cox proportional hazards model comparing the hazard functions associated with treatment groups. |
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End point title |
Time to Response | ||||||||||||
End point description |
Time to response was calculated as the time from randomization to the first nPR, PR, CRi or CR based on IWCLL guidelines. The Intent to Treat participants with an objective response as of 18 February 2013.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off of 18 Feb 2013; up to approximately 39 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Time to Response for a Later Cut-off Date of 31 March 2014 | ||||||||||||
End point description |
Time to response was calculated as the time from randomization to the first nPR, PR, CRi or CR based on IWCLL guidelines. ITT participants who had not progressed at the time of analysis; or those who had withdrawn consent or were lost to follow-up prior to documentation of progression.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut-off of 31 March 2014; up to approximately 53 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Kaplan Meier Estimate of Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival is defined as the time between randomization and death from any cause. 99999 = the median OS was not reached due to the long survival of the subjects relative to the study duration. The Intent-to-Treat population was defined as all participants who were randomized, independent of whether they received study treatment or not.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to data cut off of 31 March 2014; median follow-up for all participants was 18.8 months
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| Notes [10] - 99999 = The median has not been reached and CI not estimable because of small number of events. [11] - 99999 = median OS was not reached due to the long survival relative to the study duration |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
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Number of subjects included in analysis |
450
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [12] | ||||||||||||
P-value |
= 0.883 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.03
|
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.73 | ||||||||||||
upper limit |
1.46 | ||||||||||||
| Notes [12] - Based on stratified Cox proportional hazards model comparing the hazard functions associated with treatment groups. |
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End point title |
Kaplan Meier Estimate for Overall Survival with a Later Cut-off Date of 21 June 2018 | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) is defined as the time between randomization and death from any cause. 99999 = the median OS was not reached due to the long survival of the subjects relative to the study duration. The ITT population was defined as all participants who were randomized, independent of whether they received study treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the final data cut off date of 21 June 2018; median follow-up for all participants was 46.7 months
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| Notes [13] - 99999 = Upper CI not estimable because of censored observations. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Comparison groups |
Lenalidomide v Chlorambucil
|
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Number of subjects included in analysis |
450
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [14] | ||||||||||||
P-value |
= 0.709 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.06
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.83 | ||||||||||||
upper limit |
1.34 | ||||||||||||
| Notes [14] - Based on stratified Cox proportional hazards model comparing the hazard functions associated with treatment groups |
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End point title |
Functional Assessment of Cancer Therapy-General to Create the FACT-Leukemia (FACT-Leu) Quality of Life Instrument | ||||||||||||
End point description |
The FACT-Leu scale is a valid, reliable, and efficient measure of leukemia-specific health-related quality of life for acute and chronic disease. The FACT-Leu is described as including 27 items that assess 17 physical symptoms (fevers, bleeding, general pain, stomach pain, chills, night sweats, bruising, lymph node swelling, weakness, tiredness, weight loss, appetite, shortness of breath, functional ability, diarrhea, concentration, and mouth sores) and 10 emotional/social concerns (frustration with activity limitation, discouraged by illness, future planning, uncertainty, worry about illness, emotional lability, isolation, infertility concern, family worry, and worry about infections). No data were collected for the FACT-Leu QOL assessment. Analysis was not conducted due to the discontinuation of the lenalidomide arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and once every 8 weeks
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| Notes [15] - Analysis not conducted due to the discontinuation of the lenalidomide arm. [16] - Analysis not conducted due to the discontinuation of the lenalidomide arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Euro Quality of Life Five Dimension (EQ-5D) Questionnaire | ||||||||||||
End point description |
The standardized extended version of EQ-5D was designed for the collection of health state values using a visual analogue scale (VAS) rating scale - a vertical 20 cm visual analogue scale with the end points labeled best imaginable health state at the top and worst imaginable health state at the bottom having numeric values of 100 and 0 respectively. The participant is asked to indicate his/her health state by ticking (or placing a cross) in the box against the most appropriate statement in each of the 5 dimensions. No data were collected for the EQ-5D QOL assessment. The EQ-5D analysis was not conducted due to the discontinuation of the lenalidomide arm.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Day 1 and once every 8 weeks
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| Notes [17] - Analysis not conducted due to the discontinuation of the lenalidomide arm [18] - Analysis not conducted due to the discontinuation of the lenalidomide arm. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Number of Participants and Types of Subsequent Anti-cancer Therapies Received Post Treatment | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subsequent anti-cancer therapies administered to participants following the discontinuation of study drug (either Lenalidomide or Chlorambucil). ITT population includes all participants who were randomized, independent of whether they received study treatment or not.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Up to the final data cut off date of 21 June 2018; ; median follow-up for all participants 46.7 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Participants Deaths During the Treatment and Survival Follow-Up Phase | |||||||||
End point description |
The number of study participants deaths during the treatment and follow-up phase
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
Up to final date cut-off date of 21 June 2018; from the date of the first dose of investigational product to death
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs were recorded by the Investigator(s) from first dose of study drug to 30 days after the treatment discontinuation visit. The median treatment duration was 263 days for lenalidomide and 362 days for chlorambucil.
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Adverse event reporting additional description |
Secondary Primary Malignancies (SPMs) were monitored and are reported as SAEs regardless of the arm the participant was is in. These are reported from the time of signing the informed consent up to and including the survival follow-up period. Participants were followed for at least 5 years from the date the last patient was randomized.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Chlorambucil
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Reporting group description |
Chlorambucil oral tablets at 0.8 mg/kg on Days 1 and 15 of each 28-day cycle for a total duration of 12 months | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Lenalidomide
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Reporting group description |
For participants with normal renal function [defined as Creatinine Clearance (CrCL ) ≥ 60 mL/min], 5 mg lenalidomide was administered by mouth (PO) once daily (QD) on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 10 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 15 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity, whichever occurred first. For participants with moderate renal impairment (defined as CrCL ≥ 30 to < 60 mL/min), 2.5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 of the first 28-day cycle, 5 mg lenalidomide PO QD on Days 1 through 28 starting at cycle 2, 7.5 mg lenalidomide PO QD starting at cycle 3 and for the remainder of the study until PD or unacceptable toxicity, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
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24 Mar 2009 |
1. Modified language about anti-thrombotic therapy to be consistent with other CLL protocols.
2. Deleted inclusion criterion (must not have received a prior treatment for B-cell CLL) as this was listed as an exclusion criterion (Prior treatment for B-cell CLL).
3. Deleted exclusion criterion (uncontrolled hyperthyroidism or hypothyroidism)
4. Added the exclusion criterion (serum total bilirubin > 1.5 x ULN, except in case of hemolytic anemia or Gilbert’s syndrome) and deleted co-morbidity of bilirubin
≥ 2.0 times ULN, with the exception of Gilbert’s syndrome.
5. Added nPR as a response and changed the CR/CRi confirmation visit to ≥ 8 weeks after all clinical and laboratory response criteria had been met to be consistent with December 2008 Hallek criteria.
6. Changed the time for retesting peripheral blood and bone marrow for MRD status from 16 weeks to 8 weeks for subjects who reached CR/CRi with blood negativity achieved within the 6 months after the CR/CRi confirmation visit and the bone marrow was still MRD positive.
7. Added that if bone marrow was hypocellular at the CR/CRi confirmation visit, a repeat specimen (including adequate biopsy sample) was to be obtained 4 weeks later provided that blood counts had recovered.
8. Clarified that allopurinol therapy was to be started only after confirmation of the subject’s eligibility in the study.
9. Removed ibuprofen as a suggested treatment for ≥ Grade 2 tumor flare because of the potential impact of ibuprofen on renal function.
10. Added a pregnancy test assessment at Study Day 1 for subjects in the chlorambucil arm.
11. Changed the Broca’s index to formula referenced in the Robinson, 1983 article.
12. Added dose reduction and modification guidelines for changes in liver function.
13. Clarified that thyroid function tests were required for all subjects at screening and for subjects in the lenalidomide arm at additional specified intervals during the study. |
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23 Oct 2009 |
1. Corrected the disease stage stratification to include Binet Stage B with the Rai Stage I and II category instead of the Rai Stage III and IV category.
2. Allowed the splitting of the chlorambucil dose over 2 days for subjects who could not swallow a full dose in 1 day and allowed the used of systemic anti-emetics prior to chlorambucil treatment.
3. Clarified that the MRD analysis was to be repeated each time a CR/CRi confirmation was performed. For this analysis, an additional peripheral blood sample was to be collected.
4. Limited allopurinol use for TLS prophylaxis to allopurinol 300 mg/day for 3 days prior to starting study treatment and for the first cycle of treatment for subjects in the chlorambucil arm, and added guidance that all subjects entering the study on allopurinol for an indication other than TLS were to continue on their prescribed dose according to the stipulated guidance.
5. Modified the required prophylaxis regimen for thromboembolic events; additional guidance was added to allow investigators to choose the most appropriate
anti-thrombotic therapy based on subject’s thrombotic and bleeding risks.
6. Allowed the investigators more flexibility for the treatment of ≥ Grade 1 TLS.
7. Add an exclusion criterion for subjects with a known allergy to allopurinol. |
||||||
15 Jan 2010 |
1. Added guidance to investigators to interrupt, adjust, or discontinue anti-thrombotic treatment for subjects with platelet counts < 50,000/μL and for subjects with platelet count < 20,000/μL.
2. Added guidance to investigators that Study Day 1 laboratory values were to be carefully reviewed within the first few days of study therapy initiation and appropriate dose reductions/interruptions made based on these results and that clinical assessments (physical examination and vital signs) were to be carefully assessed on Study Day 1 prior to subjects entering the study.
3. Corrected the formula used to determine Broca’s ideal weight for women. |
||||||
11 Apr 2011 |
1. Deleted the exclusion criterion for subjects with uncontrolled hyperthyroidism or hypothyroidism.
2. Changed the visit schedule to reduce the number of visits in Cycle 1 and Cycle 2 and the first and second cycle of each dose escalation.
3. Defined the end of study as the time when all subjects had been followed for at least 5 years following randomization and when at least 284 deaths had occurred.
4. Allowed the use of historic/archived bone marrow core or 10-cut, unstained biopsy slides that had been collected within 60 days of screening for the purposes of the screening histology review.
5. Allowed the use of peripheral blood for FISH, ZAP-70, IgVH mutational status analyses and storage obtained within 84 days of Study Day 1 as the screening sample for subjects who were re-screened.
6. Required that all subjects who discontinued treatment or the progression-free follow up phase for reasons other than PD be followed until PD and/or death.
7. Added quality of life assessments during the Survival Follow-Up Phase.
8. Required that subjects with decreased renal function (CrCL ≥ 30 to < 60 mL/min) take a reduced dose of 100 mg of allopurinol.
9. Modified the allopurinol treatment schedule for subjects on lenalidomide to the first cycle of treatment and the first cycle of each dose escalation.
10. Allowed subjects with carcinoma in situ of the bladder to enroll in the study.
11. Corrected the timing of the first ECG from Cycle 4, Day 1 to Cycle 5, Day 1.
12. Deleted the requirement for a bone marrow aspirate and biopsy to be collected for molecular CR determination.
13. Required SMPs to be treated as SAEs and reported throughout study. |
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10 Nov 2011 |
1. Changed the exclusion criteria for subjects with a history of prior malignancies from 3 years to ≥ 5 years.
2. Added exploratory analyses of biomarkers of study drug activity (DNA, RNA, protein).
3. Clarified that the thyroid function tests for subjects on lenalidomide, and the ECG and Quality-of-Life questionnaires for subjects in both arms were not required during
drug holds.
4. Required all Grade 3 hematologic laboratory abnormalities to be reported as AEs on the AE page of the eCRF. |
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06 May 2013 |
1. Required the immediate discontinuation of study drug, regardless of treatment assignment, for all subjects 81 years of age or older at the time of signing the informed consent, and provided guidance for subsequent follow-up for these subjects and for subjects 70 to 80 years of age at the time of signing the informed consent who continued in the study. |
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02 Aug 2013 |
1. Required the immediate discontinuation of lenalidomide treatment for all subjects randomized to the lenalidomide arm and provided guidance for subsequent follow-up for these subjects.
2. Allowed subjects in the chlorambucil arm to continue to receive study drug at the discretion of the investigator for a total duration of 13 cycles (approximately
12 months) or until PD or unacceptable toxicity developed, whichever occurred first.
3. Deleted all efficacy assessments.
4. Deleted the 28-day progression-free follow-up period and required that all subjects enter the survival follow-up period and were contacted every 4 months to collect information on SPMs, OS, and other anti cancer CLL therapies for at least 5 years after the last subject was randomized. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
| After notification by the US Food and Drug Administration on 12Jul2013, Celgene agreed to stop lenalidomide due to an imbalance in the number of deaths on the lenalidomide arm versus the chlorambucil arm; no causality for the imbalance was identified | |||||||
