| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of Acute Allograft Rejection in De Novo Adult Kidney Transplant Recipients |
| Prevenzione del rigetto acuto di allotrapianto in adulti riceventi trapianto di rene de novo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Transplantation |
| Trapianto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10050436 |
| E.1.2 | Term | Prophylaxis against renal transplant rejection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10042613 - Surgical and medical procedures |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy and safety of LCP-Tacro (tacrolimus) Tablets administered once daily compared to Prograf (tacrolimus) Capsules twice daily as immunosuppression for the prevention of acute allograft rejection in de novo adult kidney transplant recipients treated for a 12 month treatment period followed by a 12 month, blinded extension period. To show that LCP-Tacro Tablets are not clinically inferior to Prograf Capsules in the prevention of acute allograft rejection in de novo adult kidney transplant recipients. |
| Valutare l'efficacia e la sicurezza di LCP-Tacro (tacrolimus) compresse somministrato una volta al di' rispetto a Prograf (tacrolimus) capsule due volte al di' come immunosoppressione nella prevenzione del rigetto acuto di allotrapianto in adulti riceventi di trapianto di rene de novo trattati per un periodo di studio di 12 mesi seguito da un periodo di 12 mesi di estensione del trattamento in cieco. Mostrare che LCP-Tacro compresse non sono clinicamente inferiori a Prograf capsule nella prevenzione del rigetto acuto di allotrapianto negli adulti riceventi trapianto di rene de novo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Signed informed consent. 2. Between the ages of 18 and 70 years, inclusive. 3. Patients must be receiving primary or secondary renal allograft from a deceased donor or non- human leukocyte antigen (HLA) identical living donor. 4. Patients must have no known contraindications to the administration of IL-2 receptor antagonist induction therapy, MMF, corticosteroids or tacrolimus. 5. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative pregnancy test (serum or urine pregnancy test with a sensitivity of a least 25 mIU/mL) within 1 week prior to beginning therapy. WOCBP must be willing to agree to contraceptive practices as detailed in the Contraception Guidelines (Section 8.2.4). 6. Negative cross match test, and compatible (A, B, AB or O) blood type. 7. Able to swallow tablets and capsules. |
| 1. Consenso informato firmato 2. Eta' tra i 18 e i 70 anni, inclusi 3. I pazienti devono essere riceventi di allotrapianto renale primario o secondario da donatore deceduto o da donatore vivente non HLA (antigene leucocitario umano) identico 4. I pazienti non devono avere controindicazioni note alla somministrazione della terapia di induzione con recettore antagonista di IL-2, MMF, corticosteroidi o tacrolimus 5. Le donne potenzialmente fertili (women of childbearing potential, WOCBP) devono risultare negative al test di gravidanza (test di gravidanza urinario o sierico con sensibilita' di almeno 25 mIU/ml) nella settimana precedente all'inizio della terapia. Le WOCBP devono accettare di usare metodi contraccettivi come descritto in dettaglio nelle Linee guida per la contraccezione (Sezione 8.2.4) 6. Negativita' al test cross match e gruppo sanguigno compatibile (A, B, AB o O) 7. Capacita' di ingoiare compresse e capsule |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Recipients of any non-renal transplant (solid organ or bone marrow) ever. 2. Panel reactive antibody (PRA) >30%. 3. Patients with any condition that may affect study drug absorption (e.g., gastrectomy or clinically significant diabetic gastroenteropathy). 4. Body mass index (BMI) <18 kg/m2 or > 40 kg/m2, calculated using the formula of BMI = mass/(height2). 5. History of alcohol abuse with less than 6 months of sobriety. 6. History of recreational drug abuse with less than 6 months of documented abstinence. 7. Screening 12-lead ECG demonstrating clinically relevant abnormalities (including QT prolongation). 8. WOCBP who are either pregnant, lactating, planning to become pregnant or with a positive serum or urine pregnancy test. 9. Patients with an oral temperature (prior to study drug dosing) of 38 ºC (100.4 ºF) or higher. 10. Patients with clinically significant active infections (for example, those requiring hospitalization, or as judged by the Investigator) including current, latent or prior tuberculosis infection. 11. Patients with known hereditary immunodeficiency. 12. Patients with malignancies or with a history of malignancies (within the last 5 years) with the exception of local, noninvasive, fully excised: cutaneous basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, or cervical carcinoma in situ. 13. Patients who are receiving or expect to receive sirolimus, everolimus, azathioprine or cyclophosphamide within 3 months prior to enrollment. 14. Any psychiatric or medical condition (cardiac, pulmonary, CNS, GI, endocrine/metabolic, etc) that, in the investigator`s opinion, may put the subject at significant risk, may confound the study results, or may interfere significantly with the subject`s participation in the study. 15. Patients currently enrolled in another investigational device or drug study, and who are in the active treatment phase or are less than 30 days since treatment with the investigational agent (s). 16. Laboratory variables that are abnormal (outside laboratory reference range) and clinically relevant, as judged by the Investigator. 17. Patients with positive results of any of the following serological tests: human immunodeficiency virus (HIV)-1 antibody, hepatitis B virus (HBV) surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis B core antibody (HBcAb), and anti-hepatitis C virus (HCV) antibody (HCV Ab). Negative results for these serological tests must be documented within 12 months prior to randomization into the study. 18. Patients who experienced graft loss within 1 year of transplant, due to acute rejection or due to BK nephropathy. 19. Patients having experienced primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). 20. Donor with positive serological test result for HIV-1, HBV or HCV. 21. Donor with history of malignant disease (current or historical). 22. Centers for Disease Control and Prevention high-risk donor. 23. Patients with mental dysfunction or inability to cooperate with the study. 24. Cold ischemia time >30 hours. 25. Non-heart-beating donor. |
| 1.Riceventi che siano già stati sottoposti a trapianto non renale (organo solido o midollo spinale) 2.Pannello di anticorpi reattivi (PRA) >30% 3.Pazienti affetti da qualsiasi condizione che possa influenzare l’assorbimento del farmaco (ad es. gastrectomia o gastroenteropatia diabetica clinicamente significativa) 4.Indice di massa corporea (BMI) <18 kg/m2 o > 40 kg/m2, calcolato mediante la formula del BMI = massa/(altezza2) 5.Storia di abuso di alcol con meno di 6 mesi di sobrietà 6.Storia di abuso di droghe ricreative con meno di 6 mesi di astinenza documentata 7.Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni allo screening comprovante anomalie clinicamente rilevanti (compreso prolungamento del QT) 8.Donne in età fertile che siano incinta, in fase di allattamento, intendano iniziare una gravidanza o che siano positive al test di gravidanza sul siero o sulle urine 9.Pazienti con una temperatura orale (prima del dosaggio del farmaco dello studio) di 38,0 ºC (100,4 ºF) o superiore 10.Pazienti con infezioni attive clinicamente significative (ad esempio, quelle richiedenti ospedalizzazione, o secondo giudizio dello Sperimentatore) compresa infezione da tubercolosi corrente, latente o precedente 11.Pazienti con immunodeficienza ereditaria nota 12.Pazienti con tumori maligni o con una storia di tumori maligni (negli ultimi 5 anni) ad eccezione di quelli locali, non invasivi, completamente escissi: Carcinoma cutaneo a cellule basali, carcinoma cutaneo a cellule squamose o carcinoma cervicale in situ 13.Pazienti che ricevono o è previsto che ricevano sirolimus, everolimus, azatioprina o ciclofosfamide entro 3 mesi prima dell’arruolamento 14.Qualsiasi condizione psichiatrica o medica (cardiaca, polmonare, SNC, gastrointestinale, endocrina/metabolica, ecc.) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe esporre il soggetto a un rischio significativo, potrebbe confondere i risultati dello studio o potrebbe interferire significativamente con la partecipazione del soggetto allo studio. 15.Pazienti attualmente arruolati in un altro studio su un dispositivo o farmaco sperimentale, e che sono in fase di trattamento attivo o hanno interrotto un trattamento con un agente o agenti sperimentali da meno di 30 giorni 16.Variabili di laboratorio che risultino anomale (al di fuori dei range di riferimento di laboratorio) e clinicamente rilevanti, secondo il giudizio dello Sperimentatore 17.Pazienti con risultati positivi a uno qualsiasi dei seguenti test sierologici: Anticorpo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV)-1, antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBV) (HBsAg), anticorpo dell’antigene core dell’epatite B (HBcAb), e Anticorpo al virus dell’epatite C (HCV) (HCV Ab). I risultati negativi per questo test sierologico devono essere documentati entro 12 mesi prima della randomizzazione nello studio 18.Pazienti che hanno subito una perdita di trapianto entro 1 anno dallo stesso a causa di rigetto acuto o a causa di nefropatia da virus BK 19.Pazienti che hanno accusato glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS) primaria 20.Donatore con risultato positivo al test sierologico per HIV-1, HBV o HCV 21.Donatore con storia di malattia tumorale maligna (corrente o storica) 22.Donatore ad alto rischio secondo i Centers for Disease Control and Prevention (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) 23.Pazienti con disfunzioni mentali o incapacità di cooperare con lo studio 24.Tempo di ischemia fredda >30 ore 25.Donatore a cuore fermo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint for the study is the proportion of treatment failures within 12 months after randomization to study drug. Treatment failure is a composite endpoint; a patient is considered a treatment failure if the patient experienced any of the following events during this period: death, graft failure, BPAR (Banff grade ≥1A) or lost to follow-up. The primary safety endpoints at Month 12 (Day 360) will include 1. Incidence of adverse events, serious adverse events, and discontinuations due to adverse events 2. incidence of the following predefined potentially clinically significant laboratory values: - FPG level ≥ 126 mg/dL - platelets < 100 x 10^9 cells/L - WBC < 2.0 x 10^9 cells/L - transaminases ≥ 100 U/L - total cholesterol ≥ 240 mg/dL - LDL cholesterol ≥ 190 mg/dL - triglycerides ≥ 200 mg/dL |
| L`endpoint di efficacia primaria per lo studio consiste nella proporzione di fallimenti di trattamento nei 12 mesi successivi alla randomizzazione al farmaco in studio. Il fallimento del trattamento e` un endpoint composito; un paziente viene considerato un fallimento al trattamento se ha presentato uno dei seguenti eventi in questo periodo: decesso, fallimento del trapianto, BPAR (Banff grado ≥1A) o perdita al follow-up. L`endpoint di sicurezza primaria al mese 12 (Giorno 360) includera` 1. l`incidenza di AE, SAE, e discontinuazione a causa di AE 2. l`incidenza dei seguenti valori di laboratorio predefiniti, potenzialmente clinicamente significativi: - livello di glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≥ 126 mg/dL - piastrine < 100 x 10^9 cellule/L - Globuli bianchi < 2.0 x 10^9 cellule/L - transaminasi ≥ 100 U/L - colesterolo totale ≥ 240 mg/dL - colesterolo LDL ≥ 190 mg/dL - trigliceridi ≥ 200 mg/dL |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Month 12 (Day 360) |
| Al mese 12 (Giorno 360) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Secondary efficacy endpoints include: 1. 6-month treatment failure rates 2. 6-month and 12-month all cause mortality rates 3. 6-month and 12-month graft failure rates 4. 6-month and 12-month BPAR rates 5. 6-month and 12-month lost to follow-up rates 6. 6-month and 12-month incidences of patient death or graft failure 7. 6-month and12-month clinically suspected and treated acute rejections 8. 6-month and 12-month premature discontinuation for any reason 9. severity grades of the first episode of BPAR 10. Time to event analysis of time to death, time to graft failure, time to first episode of BPAR, and time to lost to follow-up Secondary Safety Endpoints Secondary safety endpoints include: 1. New-onset diabetes mellitus within 6 months and 12 months 2. Incidences of any opportunistic infection and any malignancy 3. Incidences of post-transplant lymphoproliferation disorder (PTLD) among all patients and within the patients who are EBV seronegative at the time of transplant 4. Mean change from Baseline (Day 30) in estimated creatinine clearance by estimated glomerular flow rate (eGFR) at Months 3, 6, and 12 5. Mean dose of study drug and mean tacrolimus whole blood trough level at each post randomization visit 6. Interpatient and intrapatient variability of tacrolimus whole blood trough levels 7. Change in clinical laboratories and vital signs at each time point 8. Incidence of 12-lead ECGs clinical findings at each time point 9. In patients not diabetic at time of transplant, mean change from (Baseline) Day 0 inHbA1c at Days 90, 180 and 360 10. Incidence of clinically significant infection (confirmed by culture, biopsy, genomic or serologic findings) that requires hospitalization or systemic anti-infective treatment, or is otherwise deemed significant by the Investigator 11. Cytomegalovirus [CMV] disease will be assessed as 1) symptomatic CMV syndrome, 2) tissue-invasive CMV disease and 3) asymptomatic CMV). 12. Incidence of BK virus viremia at days 30, 90, 180 and 360 13. Incidence of BK virus nephropathy |
| I parametric di efficacia secondari includono: 1. tasso di fallimento a 6 mesi 2. tasso di mortalita' per qualsiasi causa entro mesi 6 e 12 mesi 3. tasso di fallimento del trapianto entro mesi 6 e 12 mesi 4. tasso BPAR entro esi 6 e 12 mesi 5. tasso di perdita al follow-up 6. incidenza di pazienti deceduti o con trapianto fallimentare entro mesi 6 e 12 mesi 7. rigetti acuti clinicamente sospetti e trattati entro mesi 6 e 12 mesi 8. interruzione prematura per qualsiasi motivo entro mesi 6 e 12 mesi 9. livello di gravita' del primo episodio di BPAR 10. tempo all’analisi dell’evento dell’ora di decesso, tempo al fallimento del trapianto, tempo al primo episodio di BPAR e tempo alla perdita al follow up. Parametri di efficacia secondari. I Parametri di efficacia secondari includono: 1. Diabete mellito di nuova insorgenza entro 6 mesi e 12 mesi 2. Incidenza di qualunque infezione opportunistica e neoplasia maligna 3. Incidenza di disordini linfoproliferativi post-trapianto (PTLD) tra tutti i pazienti e tra i pazienti che sono sieronegativi all`EBV al momento del trapianto 4. Variazione media dal basale (Giorno 30) nella clearance della creatinina stimata con la velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ai Mesi 3, 6, e 12 5. Dose media di farmaco in studio e livello di valle medio di tacrolimus nel sangue intero a ciascuna visita post-randomizzazione 6. Variabilita' interpaziente e intrapaziente dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero 7. Cambiamento nei valori clinici di laboratorio e segni vitali in qualsiasi momento 8. Incidenza di rilevamenti clinici tramite ECG a 12 derivazioni in qualsiasi momento 9. In pazienti non diabetici al momento del trapianto, variazione media dal (basale) Giorno 0 dell`HbA1c nei Giorni 90, 180 e 360 10. Incidenza di infezioni clinicamente significative (confermate da coltura, biopsia, riscontri genomici o sierologici) che richieda il ricovero o un trattamento anti-infettivo sistemico, o sia altrimenti ritenuta significativa dallo Sperimentatore 11. La malattia da citomegalovirus [CMV] sara' valutata come 1) sindrome da CMV sintomatica 2) malattia da CMV con invasione tissutale e 3) CMV asintomatica 12. Incidenza di viremia da virus BK nei giorni 30, 90, 180 e 360 13. Incidenza di nefropatia da virus BK |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Each visit (Days1,2,3,4,7,10,14,21, 30,45,60,90,120,180,270,360;Month 15,18,21,24):vital signs measurements, AEs, tacrolimus whole blood trough concentrations, recording of concomitant medications. Allograft rejection evaluations (inc. renal biopsy): as necessary, throughout treatment period. Physical examinations: Days 30,90,180,360,Months 18,24 12-lead ECGs:Days 180,360,Month18,24 Lab tests: all from Day 7*(inc. hematology, fasting blood chemistry, urinalysis, spot protein: creatinine ratio). Serum creatinine measurements: all from Day 10*. Fasting hepatic function profile: Days 30,180,360,Months 18,24 HbA1c: all from Day 21* eGFR measurement: all from Day 30* Determinations of BKV: Days 14,30 and 60 onward* CMV: all from Day 120* *except Day 18,20 and Month 15,21 |
| A ogni visita (gg1,2,3,4,7,10,14,21,30,45,60,90,120,180,270,360;Mesi15,18,21,24):misurazione dei segni vitali,EA,concentrazione di valle di tacrolimus nel sangue intero, registrazione dei farmaci concomitanti. Valutazioni del rigetto del trapianto (inclusa biopsia renale):se necessario, per tutto il periodo di trattamento. Esame fisico:gg30,90,180,360, Mesi18,24. ECG a 12 deriv.:gg180,360, mesi18,24. Test di lab: tutti dal g7* (inclusa ematologia, chimica clinica su sangue a digiuno, analisi urine, rapporto proteine: creatinina effettuato a spot). Misurazioni creatinina serica: tutti dal g10*. Profilo di funzione epatica a digiuno: gg30,180,360, Mesi18,24. HbA1c: tutti dal g21*. eGFR: tutti dal g30. BKV: dai gg14,30 e 60 in poi*.CMV: tutti dal g120*. *eccez: gg18,20,Mesi15,21 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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