Clinical Trial Results:
An International, Multicenter, Randomized, Double-Blind Study of Vorinostat (MK-0683) or Placebo in Combination with Bortezomib in Patients with Multiple Myeloma
Summary
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EudraCT number |
2008-003752-30 |
Trial protocol |
ES DE BE FR AT CZ PT HU IT BG GB GR |
Global end of trial date |
30 Jun 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
24 Jun 2016
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First version publication date |
24 Jun 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
0683-088
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00773747 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Merck Registration Number: MK-0683-088 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
30 Jun 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
08 Sep 2011
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Jun 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This was a multi-site, randomized, double-blind study to determine the safety and efficacy of vorinostat (MK-0683/Zolinza®) and bortezomib compared with placebo and bortezomib in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. The primary measurement of efficacy was the duration of progression-free survival.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research. Study-specific patient protections include implementation of a stopping rule for futility, stopping rule for overwhelming efficacy, and dose modification based on worst severity toxicities experienced by participants.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Dec 2008
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 81
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 15
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Hong Kong: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 48
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 11
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Worldwide total number of subjects |
637
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EEA total number of subjects |
224
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
381
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From 65 to 84 years |
253
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
This study enrolled participants with an established diagnosis of multiple myeloma based on standard criteria that have received at least 1 but not more than 3 prior anti-myeloma regimens and have demonstrated progressive disease after the most recent treatment regimen. Additional inclusion and exclusion criteria applied. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
637 participants were randomized to treatment and 635 participants received at least 1 dose of MK-0683 or placebo: 315 participants were treated with vorinostat + bortezomib and 320 participants were treated with placebo + bortezomib. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Vorinostat + Bortezomib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants will receive vorinostat four 100 mg capsules (400 mg total) orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day treatment cycle. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vorinostat 400 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ZOLINZA®
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Vorinostat 400 mg orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle
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Investigational medicinal product name |
Bortezomib 1.3 mg/m^2
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
VELCADE®
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 0f a 21-day treatment cycle
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Arm title
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Placebo + Bortezomib | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants will receive four placebo capsules orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 0f a 21-day treatment cycle. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib 1.3 mg/m^2
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 0f a 21-day treatment cycle
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Investigational medicinal product name |
Matching Placebo for Vorinostat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Placebo capsules orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Vorinostat + Bortezomib
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Reporting group description |
Participants will receive vorinostat four 100 mg capsules (400 mg total) orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + Bortezomib
|
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Reporting group description |
Participants will receive four placebo capsules orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 0f a 21-day treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Vorinostat + Bortezomib
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Reporting group description |
Participants will receive vorinostat four 100 mg capsules (400 mg total) orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day treatment cycle. | ||
Reporting group title |
Placebo + Bortezomib
|
||
Reporting group description |
Participants will receive four placebo capsules orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 0f a 21-day treatment cycle. |
|
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
Progression-free survival was measured from the start of the treatment to the time when the criteria for progression was met or death due to any cause (whichever is first recorded). Response to study therapy was assessed using European Blood and Marrow Transplantation Group (EBMT) Criteria. A stratified Cox proportional hazards model was used with Efron’s likelihood approximation to account for ties in event times.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomization to event of disease progression or death assessed up to 32 months (final study analysis)
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|
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Notes [1] - Intention to treat (ITT) population including all randomized participants. [2] - ITT population including all randomized participants. |
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Statistical analysis title |
Ratio of Hazard Rates Assessed up to 32 Months | ||||||||||||
Comparison groups |
Vorinostat + Bortezomib v Placebo + Bortezomib
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Number of subjects included in analysis |
637
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.01 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.774
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.636 | ||||||||||||
upper limit |
0.941 |
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End point title |
Number of Participants with Clinical and Laboratory Adverse Events (AEs) | |||||||||
End point description |
An adverse event (AE) was defined as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily have to have a causal relationship with this treatment. An AE could therefore be any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product/protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product/protocol-specified procedure. Any worsening of a preexisting condition temporally associated with the use of the product was also an AE.
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
From first dose up to 30 days after the last dose of study drug
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|||||||||
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Notes [3] - All Patients as Treated population: all randomized participants who received ≥1 dose of study drug [4] - All Patients as Treated population: all randomized participants who received ≥1 dose of study drug |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Survival | ||||||||||||
End point description |
Overall survival was measured from the start of the treatment to death due to any cause. Overall Survival is represented as the number of deaths per 100-person- months and was computed by dividing the number of participants with an event of death that occurred during the study follow-up period by the total duration of follow-up (in 100 months) for all the participants in each cohort since participants had different lengths of follow-up.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to 32 months (final study analysis)
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Notes [5] - ITT population including all randomized participants. [6] - ITT population including all randomized participants. |
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Statistical analysis title |
Ratio of Hazard Rates Assessed up to 32 Months | ||||||||||||
Comparison groups |
Vorinostat + Bortezomib v Placebo + Bortezomib
|
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Number of subjects included in analysis |
637
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.858
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.622 | ||||||||||||
upper limit |
1.184 |
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End point title |
Time to Progression | ||||||||||||
End point description |
Time to progression was measured from the start of the treatment to the time when the criteria for progression was met or death due to myeloma (whichever is first recorded). Response to study therapy was assessed using European Blood and Marrow Transplantation Group (EBMT) Criteria. A stratified Cox proportional hazards model was used with Efron’s likelihood approximation to account for ties in event times.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and at the end of each 21-day Cycle assessed up to 32 months (final study analysis)
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Notes [7] - ITT population including all randomized participants. [8] - ITT population including all randomized participants. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Objective Response Rate | ||||||||||||
End point description |
Objective response rate was measured as the proportion of patients who achieved a confirmed partial response or better during the course of the study. Response to study therapy was assessed using EBMT Criteria and confirmed by Independent Adjudication Review.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline and at the end of each 21-day Cycle assessed up to 32 months (final study analysis)
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Notes [9] - Full Analysis Set: all randomized patient who received ≥1 dose of study treatment [10] - Full Analysis Set: all randomized patient who received ≥1 dose of study treatment |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose up to 30 days after the last dose of study drug
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Adverse event reporting additional description |
AEs were reported for the All Patients as Treated Population that included all randomized participants who received at least one dose of study treatment.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + Bortezomib
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Reporting group description |
Participants will receive four placebo capsules orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 0f a 21-day treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vorinostat + Bortezomib
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Reporting group description |
Participants will receive vorinostat four 100 mg capsules (400 mg total) orally 0-30 minutes after a meal on Days 1 through 14 of a 21-day treatment cycle and bortezomib 1.3 mg/m^2 by intravenous injection on Days 1, 4, 8, and 11 of a 21-day treatment cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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24 Jun 2009 |
Global substantial Amendment 1 revised the study flow chart and reduced the eligibility criteria for minimal acceptable renal function at study entry. |
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06 Jan 2010 |
Global substantial Amendment 2 added a dose modification summary table and updated dose modification guidelines to clarify the sequence of drug modifications and whether modification was required or optional for each agent. Supportive care recommendations were also added. |
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05 Nov 2010 |
Global substantial Amendment 3 revised the study design to delete the second interim analysis, increase the efficacy target at final analysis, and to move the final analysis to an earlier date. |
||
17 Mar 2011 |
Global substantial Amendment 4 incorporated end of study procedures and added an extension phase for the study. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |