| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Estudio de Fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de nilotinib frente a imatinib, en pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) metastáticos o irresecables |
|
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 9.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062427 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumor |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) de nilotinib e imatinib cuando se utiliza como terapia inicial de GIST metastático y/o irresecable, en pacientes que no han recibido terapia previa con TKIs o que presentan GIST recurrente después de suspender el tratamiento con imatinib. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Los primeros tres objetivos listados a continuación, se considerarán los objetivos secundarios principales:
1. Comparar la tasa de control de la enfermedad (DCR, definida como el porcentaje de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable que permanezca al menos 24 semanas) de nilotinib e imatinib, en la misma población de pacientes.
2. Comparar el tiempo hasta el fallo del tratamiento (TTF) de nilotinib e imatinib
3. Comparar la supervivencia global (SG) de nilotinib e imatinib
4. Comparar el tiempo hasta la progresión (TP), tasa de respuesta (RR), tiempo hasta la respuesta tumoral y evaluar la duración de la respuesta de nilotinib e imatinib (criteri5. Comparar la seguridad y la tolerabilidad de nilotinib e imatinib.
6. Evaluar la variabilidad inter e intra paciente de la exposición a nilotinib e imatinib e investigar la relación entre la exposición farmacocinética de nilotinib o imatinib y las respuestas clínicas. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Estudio opcional de Biomarcadores Exploratorios
1. Evaluar la respuesta tumoral y la SLP utilizando los criterios de Choi y comparar estos resultados con la respuesta tumoral y la SLP evaluada con los criterios RECIST
2. Investigar cualquier relación entre la respuesta tumoral y las mutaciones de KIT y PDGFR.
3. Investigar si las variaciones individuales en las características genómicas y/o genéticas confieren distintas respuesta a nilotinib e imatinib, y posiblemente correlacionan con la progresión y la severidad de la enfermedad (evaluación farmacogenómica y farmacogenéticas) |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Edad ?18 años
? Por lo menos una lesión medible de la enfermedad con TAC/RM, definida con los criterios RECIST (remítase al suplemento 2), basado en la evaluación del investigador.
? Diagnóstico histológicamente confirmado de GIST metastásico y/o irresecable y o:
? que no hayan recibido terapia previa con imatinib ni otra terapia en investigación (por ejemplo, sunitinib o cualquier otro TKIs). Nota: los pacientes recién diagnosticados pueden recibir hasta 14 días de tratamiento con imatinib para el manejo de la enfermedad mientras esperaban el inicio del estudio.
? presenten GIST recurrente ? 6 meses después de suspender el tratamiento adyuvante con imatinib y posteriormente no hayan recibido otras terapias en investigación (por ejemplo, sunitinib o cualquier otro TKIs).
A los pacientes con GIST recurrente después de suspender imatinib adyuvante se les realizarán dos TACs antes de iniciar el estudio: uno que demuestre la ausencia de enfermedad tras la finalización de imatinib adyuvante y otro que demuestre recurrencia de la enfermedad ? 6 meses después de la retirada de imatinib adyuvante.
? Nivel de estado funcional de la OMS de 0,1 ó 2.
? Los pacientes deberán presentar un análisis de la función de la médula ósea, de los electrolitos y de cada órgano normal indicada con:
? Recuento de neutrófilos absoluto (ANC) ? 1.5 x 10 9/L
? Plaquetas ? 100 x 10 9/L
? ALT y AST ? 2.5 x límite superior de normalidad (LSN) o ? 5.0 x LSN, si se considera que es debido al tumor
? Fosfatasa alcalina ? 2.5 x LSN a menos que se considere que es debido al tumor
? Bilirrubina sérica ? 1.5 x ULN
? Lipasa y amilasa sérica ? 1.5 x ULN
? Potasio sérico dentro de los límites de normalidad o corregible dentro de los límites de normalidad con suplementos
? Calcio total (corregido con la albúmina sérica) dentro de los límites de normalidad o corregible dentro de los límites de normalidad con suplementos
? Magnesio sérico dentro de los límites de normalidad o corregible dentro de los límites de normalidad con suplementos
? Fósforo sérico dentro de los límites de normalidad o corregible dentro de los límites de normalidad con suplementos
? Creatinina sérica ? 1.5 x LSN o aclaramiento de creatinina de 24 horas ? 50 ml/min (se acepta el aclaramiento de creatinina calculado utilizando la fórmula de Cockroft-Gault).
? Deberá obtenerse un consentimiento informado por escrito |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Tratamiento previo con nilotinib o cualquier otro TKIs o terapia dirigida, con la excepción de imatinib adyuvante o, para los pacientes con GIST metastático/irresecable recién diagnosticado cuya enfermedad precise terapia mientras esperan el inicio del estudio, hasta 14 días de tratamiento con imatinib (se requiere un periodo de lavado de 4 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio).
? Pacientes que experimenten progresión de la enfermedad durante la terapia adyuvante con imatinib
? Enfermedades malignas concomitantes o previas (excepto si la otra enfermedad maligna principal no es clínicamente significativa actualmente o no precisa intervención activa) que no sea GIST, con la excepción de cáncer cutáneo de células basales concomitante o previo o carcinoma cervical previo in situ.
? Deterioro de la función cardíaca que incluya alguno de los siguientes acontecimientos:
? LVEF < 45% o por debajo del límite inferior del rango de normalidad del centro de investigación (el que sea mayor), determinada con ecocardiograma o MUGA
? Incapacidad para determinar el intervalo QT en el ECG
? Bloqueo completo de rama izquierda
? Uso de un marcapasos con estimulo ventricular
? Síndrome congénito de intervalo QT prolongado o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado
? Antecedentes o presencia de taquiarritmias auriculares o ventriculares significativas
? Bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 pulsaciones por minuto)
? QTc > 450 mseg (utilizando la fórmula QTcF), determinado con lectura central. Si el QTc > 450 mseg y los valores de electrolitos no se encuentran dentro de los límites de normalidad, los electrolitos deberían ser corregidos y al paciente se le debería volver a analizar el QTc.
? Antecedentes o signos de infarto de miocardio previo
? Antecedentes de angina inestable (durante los últimos 12 meses)
? Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva o hipertensión incontrolada)
? Pacientes con enfermedad clínica concurrente severa y/o incontrolada que, a juicio del investigador, pudiese causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento con el protocolo, por ejemplo, diabetes incontrolada, infección activa o incontrolada.
? Antecedentes de hemorragia adquirida o congénita significativa no relacionada con el cáncer.
? Cirugía mayor durante las 4 semanas previas al Día 1 del estudio o que no se hayan recuperado de la cirugía previa.
? Antecedentes de incumplimiento de regímenes médicos o que no puedan otorgar el consentimiento.
? Uso de derivados cumarínicos terapéuticos (es decir, warfarina, acenocumarol, fenprocumon).
? Pacientes que actualmente reciban tratamiento con alguna medicación que posea el potencial para prolongar el intervalo QT y que el tratamiento no pueda ser interrumpido de forma segura o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar la administración de la medicación del estudio.
? Pacientes que reciban activamente terapia con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telintromicina, ritonavir) y que el tratamiento no pueda ser interrumpido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar la medicación del estudio.
? Pacientes que reciban activamente terapia con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitol, hierba de San Juan) y que el tratamiento no pueda ser interrumpido o cambiado por una medicación distinta antes de iniciar la medicación del estudio.
Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de la medicación del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción.
? Antecedentes de pancreatitis aguda durante el año previo al inicio del estudio o historial médico previo de pancreatitis crónica.
? Enfermedad incontrolada aguda o crónica o enfermedad renal severa que se considere no relacionada con la enfermedad.
? Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo extenso ? 4 semanas o radioterapia de campo limitado paliativa < 2 semanas o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento.
? Mujeres embarazadas o lactantes o adultos físicamente fértiles que no utilicen un método anticonceptivo eficaz. Las mujeres postmenopáusicas deberán haber permanecido amenorreicas durante por lo menos 12 meses para ser consideradas físicamente no fértiles. Las mujeres y los hombres deberán acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante tres meses después de la retirada del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces se definen como aquellos con un bajo porcentaje de fallo (es decir, menos del 1% por año) cuando se utilizan constante y correctamente. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| La variable de eficacia principal de este estudio será la SLP, que se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera observación de progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa. La SLP se determinará en base a la evaluación tumoral (criterios RECIST) y a la información de supervivencia. Se utilizarán los datos de la evaluación tumoral interpretada centralmente de forma enmascarada. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
| |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
