Clinical Trial Results:
A Phase III, Open Label, Randomized Trial of Ofatumumab Added to Fludarabine-Cyclophosphamide vs. Fludarabine-Cyclophosphamide Combination in Subjects with Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results.
Summary
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|
EudraCT number |
2008-005811-16 |
Trial protocol |
NL DE GR IT ES GB BG RO |
Global end of trial date |
25 Oct 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
04 Nov 2018
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First version publication date |
04 Nov 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
110913
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT00824265 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111,
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, Novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
|
|||
Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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|||
Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
25 Oct 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
25 Oct 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate and compare PFS of subjects treated with O+FC for the treatment of relapsed CLL to those treated with FC
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
12 Mar 2009
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
India: 29
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 14
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 90
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 39
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 66
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 5
|
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Worldwide total number of subjects |
365
|
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EEA total number of subjects |
188
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
231
|
||
From 65 to 84 years |
133
|
||
85 years and over |
1
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Participants (par) were screened within 14 days prior to the start of study drug administration to determine eligibility. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Eligible par were stratified by Stage (Binet A vs. B vs. C) and number of prior therapies (1-2 vs. ≥3). Par in each stratum were then centrally randomized in a 1:1 ratio to recive intravenous (IV) fludarabine and cyclophosphamide in combination with ofatumumab or IV fludarabine and cyclophosphamide alone. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Treatment phase
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ofatumumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cycle 1-Day 1 300mg, Cycle 1-Day 8 1000mg, then Cycles 2-6 Day 1 1000mg every 28 days
|
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Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Fludarabine 25mg/m^2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
|
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
|
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Arm title
|
Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
|
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Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Fludarabine 25mg/m^2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
|
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|
||||||||||||||||||||||||||||
Period 2
|
||||||||||||||||||||||||||||
Period 2 title |
Follow-up phase
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
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Arm title
|
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ofatumumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cycle 1-Day 1 300mg, Cycle 1-Day 8 1000mg, then Cycles 2-6 Day 1 1000mg every 28 days
|
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Fludarabine
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Fludarabine 25mg/m^2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
|
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Arm title
|
Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Fludarabine 25mg/m^2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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|
||||||||||||||||||||||||||||
Period 3
|
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Period 3 title |
Survival follow-up phase
|
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
|
|||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ofatumumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Cycle 1-Day 1 300mg, Cycle 1-Day 8 1000mg, then Cycles 2-6 Day 1 1000mg every 28 days
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Investigational medicinal product name |
Fludarabine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Fludarabine 25mg/m^2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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Arm title
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Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fludarabine
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Fludarabine 25mg/m^2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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Investigational medicinal product name |
Cyclophosphamide
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Cyclophosphamide 250 mg/m2 Days 1-3 every 28 days for 6 cycles
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
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Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
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Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
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Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||
Reporting group title |
Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||
Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||
Reporting group title |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||
Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||
Reporting group title |
Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||
Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||
Reporting group title |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||
Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||
Reporting group title |
Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||
Reporting group description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status. | ||
Subject analysis set title |
Ofatumumab+Fludarabine+Cyclophosphamide_anti-CLL therapies
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of ofatumumab in combination with fludarabine and cyclophosphamide IV infusions for 6 cycles; each cycle comprised of 28 days. Participants received ofatumumab administered at 300 milligram (mg) on Day 1, 1000 mg on Day 8 of cycle 1 and 1000 mg on Day 1 of cycles 2, 3, 4, 5 and 6. Fludarabine was administered at 25 mg/meter squared [m^2] and cyclophosphamide was administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycles (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status.
|
||
Subject analysis set title |
Fludarabine+Cyclophosphamide_anti-CLL therapies
|
||
Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Participants with relapsed CLL received IV infusions of fludarabine administered at 25 mg/m^2 and cyclophosphamide administered at 250mg/m^2 on Days 1-3 of each cycle (6 cycles). Participants were followed up one month post therapy and every 3 months for 5 years to evaluate survival and disease status.
|
|
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End point title |
Progression-free survival (PFS), as assessed by the Independent Review Committee (IRC) | ||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the interval of time between the date of randomization and the earlier of the date of disease progression (progressive disease,PD) and the date of death due to any cause. PD requires at least one of the following: lymphadenopathy, appearance of any new lesion such as enlargerd lymph nodes (>1.5 cm) spleen or liver or other infiltrates or an increase by 50% or more in the greatest diameter of any previous site; an increase by 50% or more in the previously noted enlargement of the liver or spleen, an increase by 50% or more in the numbers of blood lymphocytes with at least 5000 lymphocytes per microliter, transformation to a more aggressive histology, or occurrence of cytopenia attributable to chronic lymphocytic leukaemia (CLL).
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS as assessed by the IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
365
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0032 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.51 | ||||||||||||
upper limit |
0.88 |
|
|||||||||||||
End point title |
Overall survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall survival is defined as the time from randomization to death due to any cause. Each participant was followed at the time when the last IRC-assessed PFS events occurred. Participants who had not died were censored at the date of last contact.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS as assessed by IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
365
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.1427 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
1.09 |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to response, as assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
Time to response is defined as the time from randomization to the first response. Complete Response/remission(CR) all the criteria at least 2 months after last treatment: no lymphadenopathy(Ly) > 1.5 cm/ hepatomegaly/spleenomegaly/constitutional symptoms; neutrophils >1500 per microliter(µL), platelets(PL) >100,000/µL, hemoglobin(Hb) >11 grams/deciliter(g/dL), lymphocytes(LC) <4000/µL, bone marrow(BM) sample must be normocellular for age, <30% LC, no lymphoid nodule. Incomplete bone marrow recovery(CRi): CR criteria, persistent anemia/thrombocytopenia/neutropenia unrelated to CLL but related to drug toxicity. Partial Remission/response(PR): >=50% decrease in LC, Ly, size of liver and spleen and at least one of the following results: PL >100,000/µL or 50% improvement over Baseline(BL), Hb >11 g/dL or 50% improvement over BL. Nodular PR(nPR): persistent nodules BM.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to response as assessed by IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.449 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.08
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.85 | ||||||||||||
upper limit |
1.37 |
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR), as assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
DOR is defined as the time from the initial response (CR, CRi, nPR, or PR) to the first documented sign of PD or death due to any cause. PD requires at least one of the following: lymphadenopathy, appearance of any new lesion such as enlargerd lymph nodes (>1.5 cm) spleen or liver or other infiltrates or an increase by 50% or more in the greatest diameter of any previous site; an increase by 50% or more in the previously noted enlargement of the liver or spleen, an increase by 50% or more in the numbers of blood lymphocytes with at least 5000 lymphocytes per microliter, transformation to a more aggressive histology, or occurrence of cytopenia attributable to chronic lymphocytic leukaemia.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From time of initial response to disease progression or death, whichever came first (up to 5 years after the last dose of study drug)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Duration of Response as assessed by the IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
275
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0878 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.56 | ||||||||||||
upper limit |
1.05 |
|
|||||||||||||
End point title |
Time to progression, as assessed by the IRC | ||||||||||||
End point description |
Time to progression is defined as the time from the date of randomization to PD. PD requires at least one of the following: lymphadenopathy, appearance of any new lesion such as enlargerd lymph nodes (>1.5 cm) spleen or liver or other infiltrates or an increase by 50% or more in the greatest diameter of any previous site; an increase by 50% or more in the previously noted enlargement of the liver or spleen, an increase by 50% or more in the numbers of blood lymphocytes with at least 5000 lymphocytes per microliter, transformation to a more aggressive histology, or occurrence of cytopenia attributable to chronic lymphocytic leukaemia.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after the last dose of study drug
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to progression as assessed by the IRC | ||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
365
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0036 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.63
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.45 | ||||||||||||
upper limit |
0.87 |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Time to next therapy | ||||||||||||||||||||
End point description |
Time to next therapy is defined as the time from randomization until the start of the next-line of treatment. Data are presented for participants who took anti-cancer therapies and participants in the ITT population.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From the start of study drug until the start of the next anti-CLL therapy (up to 5 years after the last dose of study drug)
|
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|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Time to next therapy | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab+Fludarabine+Cyclophosphamide_anti-CLL therapies v Fludarabine+Cyclophosphamide_anti-CLL therapies
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
141
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
[1] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0109 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.67
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.48 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.94 | ||||||||||||||||||||
Notes [1] - Participants who took anti-cancer therapies |
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Statistical analysis title |
Time to next therapy | ||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
365
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
[2] | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1143 | ||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.77
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
0.55 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1.08 | ||||||||||||||||||||
Notes [2] - Participants in the ITT population |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of participants with improvement in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The ECOG performance status scales and criteria are used by doctors and researchers to assess how a participant's disease is progressing, how the disease affects the daily living, and determines appropriate treatment and prognosis. ECOG performance status are measured at Cycle 2 Day1, Cycle 3 Day1, Cycle 4 Day1, Cycle 5 Day1 and Cycle 6 Day1. During follow period, 1 M after study drug therapy, then every 3 month up to 5 year (up to 60 months). Improvement is defined as a decrease from baseline by at least one step on the ECOG performance status scale (yes/no).
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Cycle 2 Day1, Cycle 3 Day1, Cycle 4 Day1, Cycle 5 Day1, Cycle 6 Day1, follow up (FU) at 1Month (M) after study drug therapy, 3M, then every 3 month up to 5 year (up to 60 months)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Participants with no B-Symptoms or at least one B-symptoms over the time | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Participants with no B-symptoms (B-Sy) (no night sweat, no weight loss, no fever and no extreme fatigue) and at least one indicated B-sy(night sweats, weight loss, fever or extreme fatigue) were presented at Screening, Cycle 1 Day 1, Cycle 2 Day1, Cycle 3 Day1, Cycle 4 Day1, Cycle 5 Day1, Cycle 6 Day 1 and during follow up period at 1 M after study drug therapy, then every 3 M up to 5 year (up to 60 months).
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Screening, Cycle1 Day 1, Cycle 2 Day1, Cycle 3 Day1, Cycle 4 Day1, Cycle 5 Day1, Cycle 6 Day 1 and During at 1M after study drug therapy, 3M, then every 3 M up to 5 year (up to 60 months)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of participants with the best Overall Response (OR), as assessed by the IRC | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants achieving an objective response (complete response [CR], CR with incomplete bone marrow recovery [CRi], partial response [PR], and nodular PR [nPR]). CR (all the criteria at least 2 months after last treatment): no lymphadenopathy (Ly) > 1.5 cm/ hepatomegaly/ splenomegaly/ constitutional symptoms; neutrophils >1500 per microliter (µL), platelets (PL) >100,000/µL, hemoglobin (Hb) >11 grams/deciliter (g/dL), lymphocytes (LC) <4000/µL, bone marrow (BM) sample must be normocellular for age, <30% LC, no lymphoid nodule. CRi: CR criteria, persistent anemia/thrombocytopenia/neutropenia unrelated to CLL but related to drug toxicity. PR: >=50% decrease in LC, Ly, size of liver and spleen and at least one of the following results: PL >100,000/µL or 50% improvement over Baseline (BL), Hb >11 g/dL or 50% improvement over BL. nPR: persistent nodules BM.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Best OR as assessed by IRC | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
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Number of subjects included in analysis |
365
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of participants with the best OR, as assessed by the Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
OR is defined as the number of participants achieving an objective response (complete response [CR], CR with incomplete bone marrow recovery [CRi], partial response [PR], and nodular PR [nPR]). CR (all the criteria at least 2 months after last treatment): no lymphadenopathy (Ly) > 1.5 cm/ hepatomegaly/ splenomegaly/ constitutional symptoms; neutrophils >1500 per microliter (µL), platelets (PL) >100,000/µL, hemoglobin (Hb) >11 grams/deciliter (g/dL), lymphocytes (LC) <4000/µL, bone marrow (BM) sample must be normocellular for age, <30% LC, no lymphoid nodule. CRi: CR criteria, persistent anemia/thrombocytopenia/neutropenia unrelated to CLL but related to drug toxicity. PR: >=50% decrease in LC, Ly, size of liver and spleen and at least one of the following results: PL >100,000/µL or 50% improvement over Baseline (BL), Hb >11 g/dL or 50% improvement over BL. nPR: persistent nodules BM. Responder = CR + CRi + NPR + PR
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Best OR as assessed by Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects v Fludarabine + Cyclophosphamide_ ITT subjects
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
365
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0166 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of participants who were negative for Minimal Residual Disease (MRD) assessed by IRC | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRD refers to small number of leukemic cells that remain in the participant during treatment or after treatment at the time the participant achieved a confirmed CR. MRD analysis was performed for the participants who were suspected of achieving a primary endpoint CR. MDR was performed by flow cytometry on a bone marrow or peripheral blood sample taken at least 2 months after final treatment. MRD negative was defined as less than one CLL cell per 10000 leukocytes.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
Number of participants who were negative for MRD assessed by investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
MRD refers to small number of leukemic cells that remain in the participant during treatment or after treatment at the time the participant achieved a confirmed CR. MRD analysis was performed for the participants who were suspected of achieving a primary endpoint CR. MDR was performed by flow cytometry on a bone marrow or peripheral blood sample taken at least 2 months after final treatment. MRD negative was defined as less than one CLL cell per 10000 leukocytes.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants with any Adverse Event (AE) or Serious Adverse Event (SAE) | |||||||||||||||
End point description |
An AE is defined as any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease (new or exacerbated) temporally associated with the use of a medicinal product. An SAE is defined as any untoward medical occurrence that, at any dose, results in death, is life threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, or is an event of possible drug-induced liver injury.
|
|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
From first dose of study medication to 60 Days after the last dose of study medication (for an AE), or up to 5 years after the last dose of study drug or until the time of the next anti-CLL therapy (for SAE)
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|
||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of Participants With a Human Anti-human Antibody (HAHA) Positive Result at indicated time points | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Serum samples for analysis of HAHA were collected at Baseline (Screening), after 3 cycles were compelted, after 1 M and 6 M post last dose. All samples were first tested in a screening step; positive samples from the screening were further evaluated in a confirmation test. The confirmed positive samples were reported as HAHA-positive.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study drug until 60 days after the last dose of study medication
|
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|
|||||||||||||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Number of participants with Autoimmune Hemolytic Anaemia (AIHA) | |||||||||
End point description |
AIHA is a condition where the body's immune system fails to recognize red blood cells as "self" and begins destroying these red blood cells. The number of participants experienced AIHA are presented.
|
|||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From first dose of study medication to 60 days after the last dose of study medication (for an AE), or up to 5 years after the last dose of study drug or until the time of the next anti-CLL therapy (for SAE)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean level of Immunoglobulin (Ig) Antibodies IgA, IgG, and IgM | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Immunoglobulins, or antibodies, are large proteins used by the immune system to identify and neutralize foreign particles such as bacteria and viruses. Their normal blood levels indicate proper immune status. Low levels indicate immuno-suppression. Blood samples were collected from each participant and IgA, IgG, and IgM were measured at Baseline, and 1M and 6M after last dose during follow up period.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 1M and 6M follow up
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in Cluster of Differentiation (CD) Cell Counts, CD5+ and CD19+ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CD5+ and CD19+ cells were counted by flow cytometry at Screening (Baseline) on Cycle 1 Day 1, Cycle 1 Day 15, Cycle 2 Day 1, Cycle 2 Day 15, Cycle 3 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 6 Day 1 during the treatment period and after last dose of study drug at 1 M and then every three month follow up up to 45 M. Flow cytometry is a technique for counting and examining microscopic particles with an electronic detection apparatus. Baseline is defined as the assessment closest to but prior to first dose (e.g. day 1 if available, otherwise, screening). Change from Baseline was calculated as the post-Baseline value minus the Baseline value.
|
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End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Screening, Cycle 1 Day1, Cycle 1 Day 15, Cycle 2 Day 1, Cycle 2 Day 15, Cycle 3 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 6 Day 1 and after last dose at 1 M and then every three months up to 45 M during Follow-up Period
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Cell Counts, CD5- CD19+ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CD5- CD19+ cells were counted by flow cytometry at Screening (baseline) at Cycle 1 Day1, Cycle 1 Day 15, Cycle 2 Day 1, Cycle 2 Day 15, Cycle 3 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 6 Day 1 during treatment period and after last dose of study drug at 1 M and then every three month up to 45 M during follow up period. Flow cytometry is a technique for counting and examining microscopic particles with an electronic detection apparatus. Baseline is defined as the assessment closest to but prior to first dose (e.g. Day 1 if available otherwise screening). Change from Baseline was calculated as the post-Baseline value minus the Baseline value.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Cycle 1 Day1, Cycle 1 Day 15, Cycle 2 Day 1, Cycle 2 Day 15, Cycle 3 Day 1, Cycle 4 Day 1, Cycle 5 Day 1, Cycle 6 Day 1 and after last dose at 1 M and then every three month up to 45 M during Follow-up Period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Prognostic and biological markers correlating with clinical response | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected for the assessment of the following prognostic markers at BL: immunoglobulin heavy chain variable region(IgVH) homology; Zeta-Chain-Associated Protein Kinase 70(ZAP70), VH3-21 usage; Cytogenetics (by fluorescent in situ hybridization [FISH]); beta 2 microglobulin. Cox-regression model was used to explore the relationship between progression-free survival and the following explanatory variables: treatment group, cytogenetics (analyzed by FISH included 6q-,11q-, +12q, 17p-, 13q-) , ZAP-70 (positive, negative or intermediate), VH3-21 usage (Yes and No), IgVH homology (>98%, 97%-98% and <97%), beta 2 microglobulin (>3500 microgram per liter [µg/L] and <=3500 µg/L). For each covariate, a hazard ratio <1 indicates a lower risk on the first effect tested compared with the other effects tested. Cytogenetics Group (based on >=20%)=cytogenetics (CY G).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes in Patient Reported Outcome (PRO) measures and scores for European organization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire, chronic lymphocytic leukaemia 16 item module (EORTC QLQ-CLL 16) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EORTC QLQ-CLL16 is comprised of 16 questions that address 5 domains of health-related quality of life (HRQoL) important in CLL. There are 4 multi-item scales – fatigue (2 items), treatment side effects ([TSE], 4 items), disease symptoms (disease effects scale [DES], 4 items), and infection scale [IS] (4 items) – and single item scales (social activities [Social Problems (SP) Scale] and future health worries[Future Health (FH) Scale].). These are measured on a four point scale where 1 = not at all and 4 = very much. These scores are transformed to give a rating from 0 – 100, where 0 =no symptoms or problems and 100 = a severe symptoms or problems. EORTC QLQ-CLL16 was assessed at Screening; Cycle 4 Day 1 and during follow-up 1 M and every 3 M up to 24 months. Change from Baseline was calculated as the post-Baseline value minus the Baseline value. The Baseline value was obtained at randomization.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Cycle 3 Day 1, and 1 M and every 3 month post last dose up to 24 month.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Patient Reported Outcome (PRO) as assessed by EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D) score at indicated visit | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EQ-5D is comprised of a 5-item health status measure and a visual analogue scale (VAS) and is used to generate two scores: the utility score and the thermometer score. The utility score measures mobility, self-care, usual activities, pain, discomfort, and anxiety/depression. Responses to each of the 5 health states are measured on a 3-point scale (level 1 = no problem; level 2 = some or moderate problem(s) and level 3 = unable, or extreme problems). Responses are typically converted into health utilities or valuations on a scale ranging from 0 (death) to 1 (perfect health). The thermometer score ranges from 0 (worst imaginable health state) to 100 (best imaginable health state). Change from Baseline was calculated as the post-Baseline value minus the Baseline value. A Negative health status describes health state worse than death.Baseline is the most recent, non-missing value prior to or on the first study drug dose date.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Cycle 3 Day 1, and 1 M and every 3 month post last dose up to 24 month.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in the European organization for the research and treatment of cancer quality of life questionnaire core 30 (EORTC QLQ-C30) score | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
EORTC QLQ-C30, a self-reported, cancer-specific instrument assessing 15 domains: physical, role, emotional, cognitive and social functioning, pain,fatigue, nausea and vomiting, insomnia, loss of appetite, constipation, diarrhea, and dyspnea, financial difficulties and a global health status/quality of life (QOF). Functional and symptoms scales were measured on four point Likert scale where 1 = not at all and 4 = very much. Pat. assessed at Screening; Cycle 4 Day 1 and during follow-up 1 M and every 3 M up to 24 months. Change from Baseline was calculated as the post-Baseline value minus the Baseline value. Baseline is the most recent, non-missing value prior to or on the first study treatment dose date. Clinically meaningful changes or minimally important differences (MIDs)have been previously established for the EORTC QLQ C30, and categorized as ‘small’ if the mean change in scores is 5-10 points, ‘moderate’ if 10-20 points, and ‘large’ if >20points.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Cycle 3 Day 1, and 1 M and every 3 month post last dose up to 24 month.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean of Health Change Questionnaire (HCQ) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The HCQ consists of a single question in which the participant is asked if he/she has experienced any change in his/her health overall since beginning the study. For HCQ, values from 1 to 9 were assigned to the 9 responses in the HCQ questionnaire, ranging from 1 for ‘my health is a great deal better’ to 9 for ‘my health is a great deal worse’ since the beginning of the study. Lower scores represent better conditions.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Screening, Cycle 3 Day 1, and 1 M and every 3 month post last dose up to 24 month.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean area under the time-concentration curve (AUC) curve over the dosing interval (AUC[0-tau]) of ofatumumab [3] | ||||||||||||||||||||||
End point description |
Area under the time-concentration curve (AUC) over the dosing interval (AUC[0-tau]) was evaluated. Blood samples were collected from participants who received ofatumumab plus fludarabine and cyclophosphamide predose and 0.5 h after the end of the ofatumumab infusion at treatment Cycle 1 and Cycle 4 (Days 1, 8, and 85). In addition, predose samples were collected prior to ofatumumab administration at Cycles 2, 3, 5, and 6 (Days 29, 57, 113, and 141).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Week 1, Cycle 1 Week 2, Cycles 2,3,4,5,6
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Notes [3] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: descriptive statistics |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum concentration (Cmax) and observed drug concentration prior to the next dose (Ctrough) of Ofatumumab [4] | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected to assess the plasma concentration of ofatumumab.Cmax and Ctrough were determined. Blood samples were collected from participants who received ofatumumab plus fludarabine and cyclophosphamide predose and 0.5 h after the end of the ofatumumab infusion at treatment Cycle 1 and Cycle 4 (Days 1, 8, and 85). In addition, predose samples were collected prior to ofatumumab administration at Cycles 2, 3, 5, and 6 (Days 29, 57, 113, and 141).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Week 1, Cycle 1 Week 2, Cycles 2,3,4,5
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Notes [4] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: descriptive statistics |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time of occurrence of Cmax (Tmax) of ofatumumab [5] | ||||||||||||||
End point description |
Blood samples were collected from participants who received ofatumumab plus fludarabine and cyclophosphamide predose and 0.5 h after the end of the ofatumumab infusion at treatment Cycle 1 and Cycle 4.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Cycle 1 Week 1, Cycle 1 Week 2, Cycle 4
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Notes [5] - The end point is not reporting statistics for all the arms in the baseline period. It is expected all the baseline period arms will be reported on when providing values for an end point on the baseline period. Justification: descriptive statistics |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with drug related infections reported as AEs and SAEs of maximum severity of Grade 3 or Higher | |||||||||||||||
End point description |
An AE is defined as any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease (new or exacerbated) temporally associated with the use of a medicinal product. An SAE is defined as any untoward medical occurrence that, at any dose, results in death, is life threatening, requires hospitalization or prolongation of existing hospitalization, results in disability/incapacity, is a congenital anomaly/birth defect, or is an event of possible drug-induced liver injury. Maximum severity grades were evaluated according to the National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 (1, mild; 2, moderate; 3, severe; 4, life-threatening/disabling; 5, death).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study medication to 60 days after the last dose of study medication (for an AE), or up to 5 years after the last dose of study drug or until the time of the next anti-CLL therapy (for SAE)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants with at least one Grade 3/Grade 4 myelosuppression adverse events | |||||||||
End point description |
Participants with at least one Grade 3 or Grade 4 myelosuppression (anemia, neutropenia, and thrombocytopenia) are presented. Myelosuppression is defined as the decrease in the ability of the bone marrow to produce blood cells. AEs were graded according to NCI common terminology criteria for adverse events (CTCAE) grade, version 3.0 (1, mild; 2, moderate; 3, severe; 4, life-threatening/disabling; 5, death).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study medication to 60 days after the last dose of study medication (for an AE), or up to 5 years after the last dose of study drug or until the time of the next anti-CLL therapy (for SAE)
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of participants who received no transfusion or at Least one transfusion during the study | |||||||||||||||
End point description |
Participants who received no transfusion and at least one transfusion during the study are presented. Participants who took any blood products or blood supportive care product are included.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomization up to 5 years after last dose of study drug
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events (AEs) are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All AEs reported in this record are from date of First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit up to approximately 8.5 years.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide
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Reporting group description |
Ofatumumab + Fludarabine + Cyclophosphamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Fludarabine + Cyclophosphamide
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Reporting group description |
Fludarabine + Cyclophosphamide | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
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Amendment |
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09 Apr 2014 |
Study Name and Logo added. Name of Physician Study Leader updated. Investigator Agreement Page updated. SAEs no longer reported after commencement of subsequent anti-CLL therapy. Prohibited concomitant medication, Glucocorticoid dosing amended. Requirement to collect anticancer and anti-infectious concomitant medications after 1 month follow-up amended to collect only if associated with an SAE and only until subsequent anti-CLL therapy is initiated. Details regarding reporting of study results to investigators, to a publically available register, and for publication updated. Investigator responsibilities with regard to Quality Compliance and Quality Assurance updated. Minor clarifications and typographical errors addressed. |
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30 Sep 2014 |
Clinical Investigational Leader and associated contact information updated. Introduction updated with current published data. Statistical assumptions for event rate projection updated. |
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20 Feb 2015 |
Name of Physician Project Lead and Sponsor Signatory updated. The requirement to report SAEs after commencement of subsequent anti-CLL therapy has been reinstated in India only, to comply with changed country-specific requirements. |
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08 Mar 2016 |
Delete or replace references to GSK or its staff with that of Novartis/Novartis and its authorized agents. Make administrative changes to align with Novartis processes and procedures. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.novfor complete trial results. |