| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adenocarcinoma Metastásico Gástrico // Metastatic Gastric Cancer |
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| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 12.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063916 |
| E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluar la supervivencia global (SG) de pacientes con cáncer gástrico metastásico (incluidos los adenocarcinomas de la unión gastroesofágica [UGE]) tras la progresión de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea con quimioterapia combinada que contiene platino o fluoropirimidina que reciban tratamiento con el MAb IMC-1121B más el MTC en comparación con placebo más MTC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP), incluida la tasa de SSP a las 12 semanas, asociada a IMC-1121B en comparación con placebo.
- Evaluar la tasa de respuestas objetivas (TRO).
- Evaluar la duración de la respuesta.
- Evaluar la calidad de vida (CdV).
- Evaluar el perfil de seguridad de IMC-1121B.
- Examinar el perfil farmacodinámico de IMC-1121B.
- Evaluar la inmunogenia de IMC-1121B. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Cada paciente deberá cumplir los criterios siguientes para su inclusión en este estudio:
1. Paciente con carcinoma gástrico, incluido adenocarcinoma gástrico y adenocarcinoma de la UGE, confirmado histológica o citológicamente (pacientes con adenocarcinoma de la porción distal del esófago pueden participar si el tumor primario afecta a la UGE).
2. Paciente con enfermedad metastásica o enfermedad localmente recurrente e irresecable.
- Pacientes con metástasis ganglionares no regionales; las metástasis ganglionares deben ser mensurables tal como se define en los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.0.
- Pacientes con enfermedad localmente recurrente e irresecable.
- Pacientes que hayan recibido radioterapia previa, las lesiones mensurables o evaluables deben estar fuera del campo de radiación; para las lesiones ubicadas dentro del campo de radiación, deberá documentarse la progresión de la enfermedad después de la radioterapia.
3. Paciente con enfermedad mensurable y/o enfermedad evaluable. La enfermedad mensurable se define como la presencia de al menos una lesión diana mensurable en una dimensión (>ó= 20 mm con técnicas convencionales o >ó= 10 mm mediante TC helicoidal), según se define en los criterios RECIST, versión 1.0. (Ver ejemplos de enfermedad mesurable en el protocolo).
4. Paciente con progresión de la enfermedad durante o en los 4 meses siguientes a la última dosis del tratamiento de primera línea para la enfermedad metastásica, o durante o en los 6 meses siguientes a la última dosis del tratamiento adyuvante.
5. La enfermedad del paciente no es susceptible de resección potencialmente curativa.
6. Paciente con 18 años de edad o más.
7. Paciente con esperanza de vida de >ó= 12 semanas.
8. El paciente presenta resolución a grado <ó= 1 (o a un grado <ó= 2 en caso de neuropatía) conforme a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versión 4.0, de todas los efectos tóxicos clínicamente significativos de la quimioterapia, la cirugía, la radioterapia o la hormonoterapia previas (a excepción de la alopecia).
9. Paciente con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (EF del ECOG) de 0-1.
10. Paciente con función hepática adecuada, definida por un valor de bilirrubina total <ó= 1,5 mg/dl (25,65 mcmol/l) y un valor de aspartato-transaminasa (AST) y alanina-transaminasa (ALT) <ó= 3,0 x límite superior de la normalidad (LSN) (o 5,0 x LSN en presencia de metástasis hepáticas).
11. Paciente con función renal adecuada definida por una creatinina sérica <ó= 1,5 x LSN, o un aclaramiento de creatinina (medido mediante la recogida de orina de 24 horas) >ó= 40 ml/min.
12. La proteinuria del paciente es <ó= 1+ en un análisis de orina (AO) convencional o con tira reactiva (si la proteinuria es >ó= 2+ en cualquiera de estas pruebas, se analizará la orina de 24 horas, que deberá presentar < 1.000 mg de proteínas en 24 horas para que el paciente pueda participar en el estudio).
13. Paciente con función hematológica adecuada, determinada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >ó= 1.000/mcl, una concentración de hemoglobina >ó= 9 g/dl (5,58 mmol/l) y un recuento de plaquetas >ó= 100.000/mcl.
14. Paciente con función de coagulación adecuada, definida por un cociente internacional normalizado (INR) <ó= 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <ó= 5 segundos por encima del LSN (a menos que esté recibiendo tratamiento anticoagulante). Los pacientes que reciban anticoagulación en dosis plenas deberán recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de un anticoagulante oral o de heparina de bajo peso molecular. Si recibe warfarina, el paciente deberá tener un INR <ó= 3,0 y no presentar hemorragia activa (es decir, ausencia de hemorragia en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio) o una enfermedad que comporte un riesgo elevado de hemorragia (por ejemplo, tumor que afecte a los grandes vasos o a varices existentes conocidas). Los pacientes que estén recibiendo tratamiento anticoagulante y que presenten tumores primarios no resecados o recidiva tumoral local tras la resección no son elegibles.
15. Si el paciente ha recibido tratamiento previo con antraciclinas como parte de su tratamiento de primera línea, el paciente puede realizar la actividad física habitual sin fatiga o disnea importantes (equivalente a la clase funcional I de la New York Heart Association).
16. Se desconoce la teratogenia de IMC-1121B. Pacientes sexualmente activos, deberán ser posmenopáusica, haberse sometido a esterilización quirúrgica o usar un método anticonceptivo eficaz (métodos hormonales o de barrera).
17. Mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en los 7 días previos a la aleatorización.
18. Paciente capaz de otorgar el consentimiento informado por escrito y de cumplir el calendario del protocolo y las pruebas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los criterios citados a continuación.
1. El paciente presenta metástasis cerebrales o leptomeníngeas documentadas y/o sintomáticas.
2. El paciente ha sufrido una hemorragia digestiva de grado 3-4 en los 3 meses previos a la aleatorización.
3. El paciente ha sufrido episodios de tromboembolismo arterial, tales como infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, en los 6 meses previos a la aleatorización.
4. El paciente presenta una infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca sintomática o mal controlada, trastornos trombóticos o hemorrágicos no controlados o cualquier otro trastorno médico que, en opinión del médico, sea grave y no esté controlado.
5. El paciente padece una enfermedad psiquiátrica en curso o activa o presenta una situación social que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
6. El paciente presenta hipertensión no controlada o mal controlada a pesar del tratamiento médico convencional.
7. El paciente presenta una fractura ósea, úlcera o herida grave o no cicatrizada en los 28 previos a la aleatorización.
8. El paciente ha recibido quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o tratamiento dirigido para el cáncer gástrico en las 2 semanas previas a la aleatorización.
9. El paciente ha recibido cualquier tratamiento experimental en los 30 días previos a la aleatorización.
10. El paciente se ha sometido a cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización o a la colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo en los 7 días previos a la aleatorización.
11. El paciente ha recibido tratamiento previo con un fármaco que inhibe directamente el VEGF o la actividad del VEGFR-2 (incluido bevacizumab) o cualquier fármaco antiangiogénico.
12. El paciente está recibiendo tratamiento crónico con antiagregantes plaquetarios, tales como ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como ibuprofeno, naproxeno y otros), dipiridamol o clopidogrel, o agentes similares. Se permite el uso de ácido acetilsalicílico una vez al día (dosis máxima de 325 mg/día).
13. El paciente va a someterse a una intervención programada de cirugía mayor durante el transcurso del ensayo clínico.
14. El paciente tiene alergia conocida a alguno de los componentes del tratamiento.
15. La paciente está embarazada o lactando.
16. El paciente padece una infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana.
17. El paciente presenta alcoholismo u otra toxicomanía.
18. El paciente padece una neoplasia maligna activa concurrente distinta de un cáncer de piel no melanomatoso adecuadamente tratado, otro carcinoma no invasivo o una neoplasia in situ. Podrán participar los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas siempre que lleven más de 3 años sin la enfermedad. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Supervivencia global:
La supervivencia global se define como el intervalo de tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. Si el paciente sigue vivo al final del período de seguimiento o si se pierde el contacto con él durante el seguimiento, los datos de SG se censurarán en la fecha en la que se supo por última vez que continuaba con vida. La SG se evaluará con el método de Kaplan-Meier y se presentará el intervalo de confianza (IC) del 95% para la mediana de la SG.
El análisis principal comparará la SG observada con IMC-1121B y con placebo. La comparación utilizará una prueba de rangos logarítmicos estratificada en función de la pérdida de peso previa (> ó = 10% durante los 3 meses previos frente a < 10%), la región geográfica (Norteamérica, Europa, Australia y Nueva Zelanda, o América Central o del Sur, India, Egipto, Sudáfrica, Jordania, Líbano y Arabia Saudí, o Asia), y la localización del tumor primario (gástrico frente a UGE). Se realizará un análisis adicional con una prueba de rangos logarítmicos sin estratificación. Para generar la estimación de las curvas de supervivencia de los dos grupos de tratamiento se utilizará la metodología de Kaplan-Meier. Se realizará un modelo de regresión de Cox estratificado para comparar los tratamientos para obtener la razón de riesgos instantáneos. En caso de que se produzca un gran porcentaje de discordancia entre los estratos de aleatorización basándose en el SIRV/SIRI y el CRDe, se realizará un análisis de sensibilidad basado en los datos de los factores de estratificación recogidos en el CRDe. Se utilizarán modelos de regresión de Cox no estratificado (monofactoriales) adicionales para explorar los efectos de las variables pronósticas, como las variables de estratificación, y de factores intrínsecos y extrínsecos en la respuesta al tratamiento. Se presentan más detalles en un plan de análisis estadístico aparte. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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